起原：药明康德实质团队裁剪
帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要证据为清爽功能拦截和领会才智着落，现在大师有跨越1000万东谈主正碰到帕金森病的困扰。科学家们依然知谈，大脑内病感性α-突触核卵白（α-synuclein, α-syn）的蚁合和传播是帕金森病发展的要津身分。
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当作一种在核心神经系统中庸俗抒发的卵白质，α-突触核卵白在闲居情况下会参与神经元的信号传递和突触功能。但是，在患者中，α-突触核卵白会发生极端荟萃，酿成纤维状结构（fibrils），这些纤维状结构梗概在神经元之间传播，导致神经元的毁伤和损失。这种传播表情能速即让“毒性种子”遍布大脑，是帕金森病进展的核神思制之一。
但病感性的α-突触核卵白是若何快速传播的？神经元为何会将这种毒性卵白摄入细胞里面？这些问题仍然困扰着干系领域的盘考者们。
最近，国度神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病宇宙要点履行室、复旦大学附庸华山病院郁金泰团队在《科学》杂志上发表论文，初次收效发现了FAM171A2基因在α-突触核卵白传播中的紧迫作用。而FAM171A2卵白也成为了一种全新的帕金森病调节靶点，盘考团队发现靶向FAM171A2的候选药物不错有用降速疾病进度，为帕金森病的会诊、侵扰提供了新的念念路。
此前，盘考团队从大边界东谈主群的全基因组关联分析中发现了FAM171A2基因。该基因是神经退行性疾病发病干系卵白——颗粒卵白前体的要津调治基因，况且与（AD）、帕金森病（PD）、额颞叶拘束（FTLD）等神经退行性疾病的风险提高磋磨。
在新盘及第，盘考者进一步分析了帕金森病患者大脑中FAM171A2卵白水平。他们发现FAM171A2的抒发水平在帕金森病患者中显耀升高，况且与病感性α-突触核卵白的荟萃程度呈正干系。也即是说，大脑FAM171A2水平越高的患者，其脑内病感性α-突触核卵白含量也越多。
▲盘考发现FAM171A2与帕金森病发生密切干系（图片起原：参考云尔[1]）
盘考通过免疫共千里淀履行发现， FAM171A2与α-突触核卵白纤维在体外和体内均存在径直互相作用。尔后续的履行后果涌现，玩ag百家乐技巧FAM171A2的结构域1（domain 1）与α-突触核卵白的C端区域通过静电作用细密网络。不外，FAM171A2对病感性的α-突触核卵白纤维网络更为细密，远跨越单体的α-突触核卵白。当两者网络后，神经元会显耀增强内吞作用，使毒性卵白插足细胞。作家将FAM171A2比方成了一种“智能识别门”，只不外它识别的是“坏东谈主”并不妥贴地将其请进了家里。
在小鼠模子中，盘考东谈主员发现过抒发FAM171A2的小鼠在接种α-突触核卵白纤维后，脑内α-突触核卵白的病理蚁合显耀增多；而敲低FAM171A2的小鼠则证据出较少的病理蚁合和神经元毁伤。这些后果王人支撑了FAM171A2促进帕金森病进展的猜测。
▲FAM171A2会促进病感性α-突触核卵白纤维的累积和传播（图片起原：参考云尔[1]）
有了这些发现，一种全新的帕金森病调节标的也应时而生。作家借助东谈主工智能的卵白结构瞻望和造谣筛选技艺，从繁多小分子化合物中收效找到了一种小分子bemcentinib，它不错有用阻断FAM171A2与α-突触核卵白纤维的网络。在小鼠模子中，作家尝试向小鼠脑室内打针了bemcentinib，这一计谋显耀减少了α-突触核卵白纤维在脑内的蚁合，且未不雅察到昭彰的神经毒性，小鼠的帕金森病症状取得昭彰改善。
由于此前盘考从未描写过FAM171A2与帕金森病发生的具体机制，盘考者将其描写为一种“从0到1”的全新袭击。这将为帕金森病调节带来一个全新的侵扰标的：通过阻断毒性卵白在大脑中的传播，盘考者将有望降速帕金森病的进展，将疾病限度在早期发生阶段并改善患者的生计质料。
复旦大学附庸华山病院博士后吴凯敏为本盘考第一作家，复旦大学附庸华山病院郁金泰西席、复旦大学脑科学转机盘考院袁鹏西席、中国科学院上海有机化学盘考所生物与化学交叉盘及第心刘聪西席为本盘考共同通信作家。
参考云尔：
[1]Kai-Min Wu et al. ,Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease.Science387,892-900(2025).DOI:10.1126/science.adp3645
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