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一文带你梳理“Danon三联征”
撰文 | 暗生崎乐
18岁男孩，因“行动后胸闷6月”住院，超声心动图示左心室肥厚，尽心扩大。在随后的家眷史中发现，其母、外祖母均因腹黑病早逝。
究竟是什么原因？底下随着咱们沿路探寻这则病例中的蛛丝马迹吧！
初露眉目
现病史：男性患者，18岁，主因“行动后胸闷6月”于2015年12月23日住院。
既往史：既往有成见贫穷病史，小学时被会诊为高度近视，通过眼镜进行了部分立异。幼儿园时即出现才能低下、学习和抒发贫瘠，住院时他的才能水平只杰出于小学毕业水平。
家眷史：患者母亲（II-2）在24岁时被会诊出患有腹黑病，并在2年后一会儿亏蚀。他的外祖母（I-2）在30岁时死于腹黑病。
图1 家眷谱系。III-1是先证者。玄色标识默示受影响的受试者，白色标识默示未受影响的受试者。斜线标识默示已故成员（II-2：母亲；I-2：外祖母）。
查体：作为近端和背部肌肉萎缩。
实践室查验：
天冬氨酸氨基转动酶（AST）289U/L（简单鸿沟，15-40U/L）；肌酸激酶（CK）732U/L（38-174U/L）；（CK-MB）23U/L（0-23U/L）。
影像学查验：
超声心动图显露左心室肥厚，尽心扩大，室壁畅通填塞性减轻：室隔断舒张厚度（IVSTd）15mm；左心房直径（LAD）46.5mm；左心室舒张末期直径（LVEDD）62mm；左心室射血分数（LVEF）24%。
图2 心电图示窦性心律、房性早搏、预激详细征。
图3 A胸片教导双侧腹黑扩大。B、C经胸超声心动图显露对称性肥硕，总计四个心腔均推广，以及心包积液可见。
毫无疑义
患者少小发病，病变累及多系统，腹黑受累阐扬为心室肥厚，心电图阐扬为预激详细征。
患者母亲与外祖母皆因腹黑病早一火，高度教导遗传病可能性。
望望该患儿的其他症状：
1.骨骼肌受累：近端肌肉萎缩、肌酸激酶升高；
2.融会才调受累：才能低下；
3.眼部受累：高度近视。
肥厚型心肌病一般无多系统病变，X-连锁过量自噬遗传性肌病累及肌肉，但不出现腹黑病和才能低劣等，故拆除。
庞贝病可累及多器官，Danon病也可出现以上多系统阐扬，肌肉活检可提供痕迹。
为进一步计划，遂行股骨外侧肌活检，病理后果如图3示。
图4 HE染色显露肌纤维内有小空泡，含有嗜碱性颗粒（a，×400）；NADH-TR（b，×400）和COX染色（c，×400）显露一些肌纤维中有胞浆内空泡；PAS染色（d，×400）显露肌纤维泡内糖原颗粒特别千里积；免疫组化仅显露少数胞浆内空泡抒发LAMP2卵白（e，×400），肌纤维膜和空泡中肌养分不良卵白高抒发（f，×400）；电子显微镜显露好多糖原颗粒千里积在细胞质中（g，h）
三榜定案
庞贝病和Danon病均为糖原特别蓄积所致。为说明Danon病，从先证者的外周血中索要了基因组DNA，通过测序发现一种新的移码突变——LAMP 2外显子8中的半合子突变（c.1052delG）。
在患者的父亲、叔叔（II-3）和表弟（III-2）中并莫得发现不异的突变（心电图和超声心动图也简单）。
因为Danon病是X连锁显性遗传，当母亲简单，父亲为Danon病患者时，会将这种疾病遗传给总计的女儿，但女儿不会受到影响。当父亲简单，而母亲为Danon病患者时，子女患病的可能性相易。因此，从原则上看女性患者应多于男性，AG真人旗舰厅百家乐但由于女性的疾病受累进度时时较轻，大无数患者并未确诊。
本例中的男性患者阐扬出严重的心肌病、骨骼肌病和才能低下、成见贫穷等多器官受累，患者母亲在24岁时被会诊出患有腹黑病，并在2年后一会儿亏蚀。外祖母在30岁时死于腹黑病，而父、叔、表弟为简单表型。但由于其母亲与外祖母均已殒命，咱们臆想其致病基因来自于母亲，并阐扬出连结传递的餍足。
图5 LAMP2第8外显子DNA序列分析检测到1052delG。先证者（III-1）的DNA序列显露半合子缺失。
预后
出院后2个月，先证者因和心源性休克再次住院。糟糕的是，他的家东说念主毁灭了侵入性颐养，先证者在第二次住院后24小时内死一火。
追溯商讨
▌哪些症状具有理解教导？
Danon病于1981年头度形色，是一种多系统受累的X连锁显性遗传病。该病的典型临床三联征是肥厚型心肌病、骨骼肌病和才能低下，同期也会导致视网膜疾病、肝病和肺部疾病、胃肠说念受累等。
女性患者平凡在芳华期或成年开动只阐扬腹黑症状，进展速率较男性慢。关于腹黑受累，在男性中，腹黑症状平凡始于婴儿期/儿童期或芳华期，既往报说念中最小的患者为3个月大的男童，听诊的腹黑噪音提供了会诊痕迹。
大无数Danon病的首发症状平凡为腹黑噪音、胸闷胸痛、心悸或易疲钝。总计患者在无症状阶段皆有特别的心电图阐扬，其中最常见的是预激详细征，这将为Danon病提供强有劲的痕迹。其他心电图特别包括十足性房室传导拦阻、室上性心动过速、δ波和高心前区电压等。
超声心动图可阐扬为向心性左室肥厚，96%的患者出现肥厚型心肌病，最终发展故意力枯竭导致死一火。5%-33%的患者行腹黑移植，可能出现异体移植摒除或严重的肌肉无力，但总的来说延长了生计时辰。
男性患者中80%-100%患有骨骼肌病。平凡是轻度的，累及近端肌肉。主要阐扬为疲钝、肌痛，少数患者失去行走才调。血生化（及第肌酸激酶水平比简单值高3-35倍）和肌电图可提供骨骼肌损伤参考，但肌电图巧合与肌强直难以辩认导致误诊。行骨骼肌活检可发现自噬空泡酿成，非凡染色可见糖原颗粒特别千里积。
在神经和融会方面，70%-100%的男性患者存在轻度至中度弱势，而严重的才能低下很稀有，包括语言延伸、细心力弱势和行动特别，也可阐扬为自闭症、抑郁症等。
遗传常识题
因为溶酶体卵白降解是自噬流程的临了一步，其中位于染色体Xq24上的LAMP2在介导自噬体与溶酶体和会酿成自溶酶体中起要道作用，LAMP2基因的致虚弱势导致细胞自噬受阻，糖原颗粒和含有自噬物资的胞浆内空泡的积蓄。LAMP2基因检测是当今Danon病会诊的金尺度。
为什么女性患者时时只阐扬为腹黑症状，而很少累及骨骼肌等其他系统呢？
这可能与女性细胞中X染色体失活款式（XCI）的进度磋磨。当发生当场XCI时，核结构域的重复不错调停骨骼肌纤维中的LAMP2抒发，但不成调停心肌细胞（莫得再生才调）中的LAMP2抒发。
颐养近况
当今，Danon病的颐养打扰仅限于通过ICD植入和腹黑移植来谨防暴毙和心衰，当今已有临床锻真金不怕火正在评估，使用含有东说念主类LAMP2b亚型转基因（RP-A501）的重组腺关系病毒进行基因颐养的安全性和毒性。自噬关系疾病的潜在药物，包括自噬激活剂（雷帕霉素、海藻糖酶、氟西汀）和扼制剂（氯喹、放线菌酮）约略异日也可用于谋划新的打扰战略。
随着下一代测序时刻（NGS）的发展，Danon病的发病率呈上涨趋势。Danon病在症状早期时时被误诊为肥厚型心肌病，导致颐养不当和疾病进一步恶化。家眷史、临床阐扬、心肌/骨骼肌活检和基因测序（LAMP2）可为Danon病的会诊提供依据。既往研究标明无数患者寿命不越过30岁，腹黑移植约略能改善Danon病患者的生计时辰。
参考文件：
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本文源头：医学界萧索病频说念
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