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双抗药物在NSCLC诊疗中的最新不时进展
撰文 | Ranksey
看成我国乃至群众边界内发病率和牺牲率较高的恶性之一，宇宙年新发肺癌病例高达106万，其中非小细胞肺癌（NSCLC）的占比达到了80%把握。在肺癌诊疗范畴，传统的诊疗方法濒临着诸多挑战，如耐药性的产生以及对特定肺癌类型疗效的局限性。
比年来，双特异性抗体以及双抗ADC药物的出现，为肺癌诊疗带来了新的晨曦。此类翻新式药物凭借其特有的结构和作用机制，有望精确作用于肺癌细胞，同期减少对平日细胞的损伤。群众范畴内，多数临床考验正在围绕双抗药物伸开，探索其在不同类型肺癌、不同诊疗阶段中的有用性和安全性。这些考验斥逐不仅关乎肺癌患者的生涯但愿，也将鼓舞肺癌诊疗走向愈加精确、高效的新期间。本期，咱们将梳理和追溯六种双抗药物在NSCLC诊疗中的最新进展。
1、BL-B01D1
BL-B01D1是群众首个针对EGFR×HER3的双特异性ADC药物。EGFR和HER3齐是平庸高抒发于多种肿瘤细胞膜名义的卵白，尤其在肺癌和等实体肿瘤上。
2024年7月1日，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云素质团队在国外顶级杂志《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表了靶向EGFR×HER3的双特异性抗体偶联药物BL-B01D1诊疗晚期实体瘤的I期临床不时斥逐。
不时斥逐标明，在纳入的62例EGFR野生型，均曾招揽含铂双药化疗并照旧失败的NSCLC患者中（其中93.5%的患者既往接受过免疫诊疗），BL-B01D1的客不雅缓解率（ORR）达到了30.6%，疾病为止率（DCR）达到了87.1%。与此同期，当今针对这类东谈主群圭臬诊疗药物有用率仅为16.6%。
图1 BL-B01D1在既往多线诊疗的EGFR突变NSCLC中的疗效
2、QL1706
艾帕洛利托沃瑞利单抗打针液（QL1706）是群众首个获批上市的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体，由IgG4型PD-1抗体和IgG1型CTLA-4抗体按照特定的比例构成。CTLA-4和PD-1通路均能负向调动T细胞免疫功能，艾托组合抗体能同期靶向和阻断这两条免疫搜检点信号通路，激活抗肿瘤免疫响应。
2024年1月29日，艾帕洛利托沃瑞利单抗趋奉化疗±贝伐单抗诊疗晚期NSCLC：一项多队伍II期临床不时数据，发表在医学巨擘期刊《信号转导和靶向诊疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）上。
临床考验斥逐标明，在60例EGFR野生型患者中，56例（93.3%）患者不雅察到病灶削弱，27例（45%）野生型EGFR患者终显著部分缓解（PR），ORR达45%， DCR达88.3%，其中26名（43.3%）患者病情贯通（SD）。中位无进展生涯期（mPFS）为6.8个月。在31例捎带突变EGFR的患者中，29例（93.5%）患者不雅察到病灶削弱，17例患者达到PR，ORR为54.8%，12例患者（38.7%）达到SD，DCR为93.5%，mPFS为8.5个月。
图2 QL1706趋奉化疗±贝伐珠单抗对晚期NSCLC的诊疗成果
3、卡度尼利单抗（AK104，PD-1×CTLA-4）
卡度尼利单抗是靶向PD-1和CTLA-4的东谈主源化免疫球卵白G1（IgG1）双特异性抗体（BsAb），具有可结晶片断（Fc）突变以遗弃Fc受体和补体介导的细胞毒效应。在NSCLC范畴探索中，一项灵通标签、多中心、II期不时（AK104-202不时，NCT04172454），旨在评估卡度尼利单药在先前诊疗过的晚期转化性NSCLC患者中的疗效和安全性。斥逐显现，卡度尼利单抗二线诊疗含铂化疗失败的晚期NSCLC，其疗效与其他PD-L1抑制剂特别，安全性邃密，可看成趋奉诊疗计策的潜在搭档。
2024年亚洲肺癌大会（ACLC）中，医学院从属胸科病院韩宝惠素质在大会上对双特异性抗体卡度尼利的一项重磅不时进行了理论讲述（OA01.09）。值得提防的是，该项不时是卡度尼利单抗在免疫诊疗耐药的NSCLC患者中的初次数据发表。
不时斥逐标明，卡度尼利+安罗替尼+多西他赛诊疗免疫耐药NSCLC患者，6个月PFS率达56.9%、ORR为30.3%、DCR达94.0%、mPFS为6.5个月、中位缓解合手续时辰（mDoR ）5.0个月，果真总共患者的肿瘤齐获取永恒为止。同期不良响应可管可控，3级及以上TRAE比例仅17.4%。由此可见，卡度尼利+安罗替尼+多西他赛或可成为晚期免疫耐药NSCLC患者的一种有用的二线诊疗选用。
图3 卡度尼利趋奉决议诊疗免疫耐药NSCLC疗效
4、Volrustomig（MEDI5752，PD-1×CTLA-4）
Volrustomig（MEDI5752）是一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，经窜改后可优先趋奉PD-1阳性、活化T细胞中的CTLA-4，ag百家乐大平台可更强效促进T细胞增殖。
在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的一项探索Volrustomig一线诊疗非鳞状（Nsq）NSCLC疗效及安全性的Ib/II期不时（NCT03530397）初步斥逐显现，与帕博利珠单抗趋奉化疗比拟，Volrustomig（1500mg Q3W）趋奉化疗用于非鳞状NSCLC一线诊疗时，可改善患者DoR、PFS和OS。此外，在PD-L1<1%亚组中，Volrustomig（750mg）+化疗的趋奉决议与对照组显现出雷同的疗效，耐受性也获取改善。
在2024 年世界肺癌大会 (WCLC) 上公布的最新数据显现，Volrustomig 趋奉化疗即使在PD-L1抒发低于1%的患者中也有用，非鳞状细胞癌患者的缓解率为42.3%，而鳞状细胞癌患者的缓解率为50%，而传统免疫疗法对这类患者无效。基于上述不时斥逐，Volrustomig有望为NSCLC带来愈加精确和高效的诊疗妙技，当今正在进一步开展III期不时。
图4 双特异性抗体Volrustomig+含铂双联化疗一线诊疗NSCLC成果
5、Rilvegostomig（AZD2936，PD-1×TIGIT）
Rilvegostomig（AZD2936）是一种单价、双特异性、东谈主源化IgG1抗体，构建在DuetMab分子的主链上，在临床前小鼠模子中显现出令东谈主饱读励的活性。ARTEMIDE-01不时是一项灵通标签、多中心不时，旨在探索AZD2936 在既往履历过免疫搜检点抑制剂（CPI）诊疗的晚期/转化性NSCLC患者中的安全性、药物代谢能源学（PK）、药物效应能源学（PD）及初步疗效。
不时斥逐显现，在PD-L1高抒发（跳跃50%）的患者中，ORR达到了61.8%，而PD-L1 1%-49%的患者的ORR为29%。在PD-L1高抒发的患者群体中，mPFS蔓延至10.2个月，而PD-L1 1%-49%患者为6个月，耐受性邃密，安全性可控。当今，在PD-L1高抒发、晚期初治NSCLC中的III期不时正在开展。
图5 Rilvegostomig诊疗NSCLC癌患者的初步成果
6、依沃西单抗（AK112，PD-1×VEGF）
依沃西单抗可同期阻断PD-1和VEGF通路，发达免疫效应和抗血管生见效应，这种翻新性的抗体结构联想有用减少了药物诊疗关系反作用和安全性问题。一项探索依沃西单抗趋奉化疗诊疗晚期NSCLC的疗效及安全性的II期不时（AK112-201不时）斥逐显现：关于晚期EGFR/ALK阴性初治NSCLC患者，鳞癌（N=63）及非鳞癌（N=72）ORR离别为71.4%和54.2%、DCR离别为90.5%和75.8%、mPFS离别为11.1个月和13.3个月，中位OS均未达到，疗效优异，尤其在鳞癌中安全性邃密。
HARMONi-A不时探索了依沃西单抗趋奉化疗对比化疗在EGFR-TKI 经治失败EGFR突变转化性NSCLC患者的疗效和安全性。2024年好意思国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，HARMONi-A不时以理论讲述形貌重磅公布了期平分析斥逐，该斥逐亦同期发表于《好意思国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association）。2024年5月24日，依沃西单抗获批成为群众首个上市的PD-1/VEGF双特异性抗体，引起了平庸真贵。
HARMONi-A不时斥逐标明：关于晚期EGFR-TKI耐药NSCLC患者，中位随访25.8个月，证明的ORR为68.4%、DCR为94.7%、DoR为8.7个月、中位PFS为8.5个月、中位OS为22.5个月、12个月OS率为73.7 %。关于晚期PD-1/L1耐药NSCLC患者，20例患者证明的ORR为40%、DCR为80%、DoR为12.7个月，中位PFS为7.1个月，中位OS为17.1个月、12个月OS率为65%。由此可见，依沃西单抗趋奉化疗用于PD-1诊疗失败的晚期NSCLC展现了邃密的利用出息。
图6 依沃西单抗趋奉化疗在不同类型的EGFR-TKI经治NSCLC患者的成果
在2024年9月WCLC年会上，依沃西单抗以HARMONi-2不时的最新数据再次引起野心高潮。HARMONi-2不时是一项就地、双盲、对照III期临床考验，对比了依沃西单抗与帕博利珠单抗在PD-L1 TPS ≥1%的运行基因阴性局部晚期或转化性NSCLC患者中的疗效和安全性。
不时斥逐显现，与帕博利珠单抗单药诊疗比拟，依沃西单抗将患者的中位PFS从5.82个月蔓延至11.14个月，裁减了49%疾病进展或牺牲风险。此外，依沃西单抗的ORR和DCR均高于帕博利珠单抗，两组的ORR离别为50%和38.5%，DCR离别为89.9%和70.5%。
以上六种双抗药物性情、作用机制以及2024年在NSCLC范畴的最新进展，具体已整理表格。
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参考文件：
[1] Ma Y, Huang Y, Zhao Y, et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFR-HER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with locally advanced or metastatic solid tumours: a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1 study. Lancet Oncol. 2024 Jul;25(7):901-911.
[2] Huang Y, Yang Y, Zhao Y, et al. QL1706 (anti-PD-1 IgG4/CTLA-4 antibody) plus chemotherapy with or without bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer: a multi-cohort, phase II study. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jan 29;9(1):23.
[3] Fang W, Zhao Y, Luo Y, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Aug 20;332(7):561-570.
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