小序：从“不行成药”窘境到临床冲破AG百家乐有规律吗
p53肿瘤遏制卵白是阻止发生和发展的主要障蔽。p53主要算作一种序列特异性转录因子阐明作用，大约与基因组内特定的DNA序列（称为p53反馈元件）结合，并激活相邻基因的转录，以及由具有p53结合位点的增强子调控的远端基因的转录。此外，p53还不错通过障碍机制遏制许多基因的转录。
TP53基因的突变使其编码卵白p53的遏制活性隐匿，是东谈主类癌症中最常见的单基因改变，被觉得是多种肿瘤的驱动要素。因此，几十年来，东谈主们一直尝试将p53在肿瘤中的功能收复算作一种治疗战略。关联词，这些发奋未能取得告捷，很少有p53药物拓荒参加到临床后期阶段，迄今为止还莫得一项得回FDA或EMA批准。这可能是因为，算作一种核转录因子，p53不具有典型的药物靶点特征，因此永久以来被觉得是不行成药的。
关联词，频年来出现了几种基于p53的治疗新战略和新循序，针对特定类型p53突变的药物正在出现。与此同期，东谈主们对基因治疗战略和基于p53的免疫治疗循序也产生了浓厚的好奇神往好奇神往。得回靶向p53的肿瘤治疗药物计日可待。
p53的肿瘤生物学基础
自1979岁首度发现p53以来，东谈主们对p53卵白的功能过火与癌症的关系有了泛泛的了解。毫无疑问，p53是一种巨大的肿瘤遏制因子，不错通过多种时势遏制肿瘤滋长。算作一种转录因子，p53调控靶基因的抒发，这些靶基因不错促进细胞周期结巴、凋一火、DNA配置等。此外，p53还不错通过零丁转录机制阐明抗增殖作用。事实上，据报谈，p53确实影响整个细胞室和细胞器，包括线粒体、溶酶体、，内质网等。
紧要的是，当TP53突变时，p53的这些活性受到影响。与其他肿瘤遏制基因的不雅察扫尾不同，肿瘤掂量的TP53突变主如果错义突变，导致单个氨基酸替换。大量接头的详细数据流露，在30%-50%的东谈主类肿瘤中齐存在p53基因的突变。 施行上，在迄今是以东谈主类肿瘤细胞基因组中，p53是发生突变频率最高的基因，在确实1/3的东谈主类肿瘤中齐以突变的时势存在。
此外，越来越多的左证标明，除了wtp53的抑癌活性丧失外，一些p53突变体还不错得回新的功能活性，从而进一步促进癌症。与wtp53访佛，mutp53不错影响多种细胞程度。诚然失去了与DNA中p53结合位点平直相互作用的才气，但mutp53仍然不错依赖其他转录因子来驱动促肿瘤基因转录。除了本身的平直活性外，mutp53还不错蜕变肿瘤微环境（TME）。举例， mutp53不错通过蜕变外泌体含量来因循肿瘤的进展，从而导致巨噬细胞再行编程为M2型，产生更成心肿瘤进展的TME。
靶向p53的小分子药物：冲破与挑战
不同TP53情景的肿瘤需要出奇不同的小分子靶向战略。关于含有TP53错义突变的肿瘤，小分子药物拓荒主要侧重于收复mutp53卵白野生型构象和活性。违反，关于保握wtp53的癌症，主要的战略将p53从其负调控因子的遏制中开释出来，从而开释出p53的沿途活性。
靶向TP53错义突变
TP53错义突变在东谈主类癌症中异经常见，约占整个TP53突变的70%。由此产生的结构或构象突变体被视为小分子的潜在靶点，不错收复mutp53的正确折叠和功能。1999年，辉瑞公司筛选出了第一个具有mutp53再激活才气的化合物CP31398。从机理上，CP31398踏实了p53的野生型构象，并通过遏制其泛素化防范其降解。关联词，其后的接头揭示了更复杂的作用，包括药物镶嵌DNA引起的非特异性毒性和p53非依赖性上调促凋一火卵白BAX。因此，CP31398未被纳入临床接头。尽管如斯，这个药物标识着靶向mutp53的小分子时期的运转。
多年来，东谈主们发现了许多mutp53的激活药物。包括MIRA-1，其含有可参与亲核加成反馈的马来酰亚胺基团，以及STIMA-1，一种2-苯乙烯基喹唑啉-4（3H）-酮掂量繁衍物。尽管这两种化合物在体外和体内均推崇出p53依赖性效应，但由于溶化度问题和对平淡细胞的毒性，这两种药物均未参加临床历练。
在报谈的mutp53激活小分子中，只消少数被纳入临床历练。第一个参加临床历练的是PRIMA-1 MET，它是PRIMA-1的甲基化繁衍物，也称为APR-246。在体外和临床前接头中，APR-244推崇出比PRIMA-1更好的活性，在急性髓细胞白血病（AML）细胞系和患者的原代细胞中增强了凋一火作用。当今正在进行APR-246的两个I/II期临床历练，与阿扎胞苷纠合治疗捎带p53突变的MDS或AML患者，均流露出本色性疗效。2020年1月，FDA授予APR-246治疗MDS的冲破性疗法。最近，一项评估APR-246纠合阿扎胞苷的II期历练晓示了令东谈主饱读吹的扫尾。APR-246和阿扎胞苷的纠合治疗收场了58%的1年无复发糊口率（RFS），中位OS为19.3个月。当今正在进行或计较进行更多以APR-246为单药或纠合用药的临床历练。
靶向wtp53的肿瘤
在保握wtp53抒发的肿瘤中，最泛泛接收的p53靶向治疗循序是遏制p53的降解。p53降解的机制触及E3泛素畅达酶MDM2对p53的泛素化，导致p53的卵白酶体降解。MDM2介导的泛素化依赖于其与p53的平直结合，促使东谈主们寻找遏制MDM2–p53结合的小分子，算作踏实p53并使其收复遵循的技巧。
第一类遏制剂是Nutlins，可指令wtp53癌细胞中的p53激活，但对mutp53细胞无影响。Nutlins的繁衍物RG7112是临床历练中测试的第一个MDM2遏制剂。在难治性复发性AML和CML患者中，RG7112可触发wtp53激活，并普及许多p53靶基因的抒发，在许多患者中不雅察到RG7112的抗白血病活性。关联词，需要大剂量的RG7112才能达到疗效，导致不良事件发生，如胃肠谈不耐受和血小板生成遏制。随后，ag百家乐交流平台RG7112被第三代繁衍产物idasanutlin（RG7388）取代。当今，有几项临床历练正在测试idasanutlin对各式癌症的安全性和疗效。
除了Nutlins繁衍物，许多其他打扰MDM2–p53结合的分子也在拓荒和测试中。举例，APG-115是一种口服的MDM2遏制剂，在AML临床前模子和辐射治疗致敏的胃癌异种移植物中流露出巨大的抗肿瘤作用。APG-115当今正在几个临床历练中进行评估（如NCT02935907、NCT03611868、NCT04785196、NCT0037816），单药或纠合化疗和免疫查验点遏制剂。
AMG-232是另一种口服的MDM2遏制剂，流露可促进骨赘瘤细胞的wtp53功能和肿瘤消退。当今，照旧启动了十多项AMG-232（后改名为KRT-232）的临床历练，包括JNK遏制剂失效后骨髓纤维化的III期历练以过火他癌症的早期历练。其他MDM2遏制剂，包括siremadlin和milademetan，也在临床历练中（NCT03634228、NCT04116541）。
靶向截短的p53
约莫10%的TP53变异肿瘤捎带无义突变，产生截短卵白，频繁很快降解。由于这些卵白质的寿命很短，何况频繁空泛大部分p53卵白序列，因此通过上述循序再行激活可能毫无风趣。
因此，东谈主们建议了两种替代循序来激活含有p53截短突变癌细胞中的p53信号通路。第一种循序是基于促进翻译通读的分子，使翻译机制绕过RNA圮绝密码子，产生全长p53卵白。这些化合物包括氨基糖苷类抗生素过火繁衍物，如G418和新一代合成繁衍物NB124。用这些氨基糖苷治疗可拯救圆善p53的合成，促进癌细胞凋一火。另一种替代循序是遏制无义介导的mRNA降解（NMD）历程。举例，NMD14靶向SMG7的结构口袋，SMG7是NMD机制的一个环节构成部分。访佛的药物，如ataluren，照旧参加囊性纤维化的III期临床历练。
靶向mutp53 GOF
尽管大多数基于p53的药物拓荒齐是为了收复癌细胞中野生型p53的活性，但也有东谈主试图通过靶向mutp53快速降解来打消mutp53-GOF（gain-of-function）活性。鉴于HSP90热休克卵白不错消弱mutp53的降解，接头标明，万古辰遏制HSP90不错普及捎带mutp53抒发肿瘤小鼠的存活率。
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基于p53的肿瘤免疫治疗更始
频年来，癌症免疫治疗取得了前所未有的告捷，这也再行激励了东谈主们对基于 p53 免疫治疗战略的好奇神往好奇神往，主如果普及免疫系统识别和放手含有不受调控的 p53 癌细胞的战略。
基于p53的疫苗
20世纪90年代，东谈主们运转尝试旨在普及对含有过量p53的癌细胞免疫力的疫苗。一种合成长肽（ SLP ）疫苗由来自wtp53序列的十个疏通肽构成，其在转机性结直肠癌中引发了以CD4+T细胞为主的T细胞反馈，不良反馈相对较轻。关联词，临床历练未能流露SLP疫苗相干于历史对照的益处。
此外，编码wtp53的改进痘苗病毒ankara（ MVA ）疫苗也在难治性胃肠谈癌和卵巢癌患者的早期临床历练中进行了测试，在系数11名患者中，区别有6名和5名患者能指令CD8+和CD4+T细胞反馈。当今正在进行MVAp53疫苗和抗PD1抗体pembrolizumab的进一步临床历练（ NCT03113487，NCT02432963 ）。
mRNA疫苗的告捷也为p53 mRNA疫苗带来了新的但愿。将自体TP53 mRNA转染的DC导入乳腺癌患者体内后，在18例高抒发p53的肿瘤患者中，有13例在体外推崇出p53特异性T细胞反馈，这健康志愿者（ 1/10 ）和p53低抒发乳腺癌患者（ 2/18 ）变成剖释对比。
p53特异性抗体
其他基于p53的免疫治疗循序也正在出现。T细胞受体模拟物（ TCRm ）抗体，也称为TCR样抗体，是一种潜在的靶向细胞内卵白质的战略。这些抗体识别MHC在细胞名义流露的表位，访佛于TCR识别，从而大约识别来自细胞内卵白质的肽。
双特异性抗体是另一种出奇有出息的癌症免疫治疗循序。最近拓荒了一种基于mutp53的双特异性抗体，不错识别来自p53（R175H）热门突变和TCR–CD3复合物的新抗原。通过与癌细胞上的p53（R175H）肽-HLA复合物以及T细胞上的TCR-CD3复合物高亲和力结合，这种双特异性抗体不错克服新抗原提呈的空泛，并聘请性地重定向T细胞以识别展示突变肽的癌细胞。
p53与肿瘤微环境
最近的接头流露p53与癌症免疫治疗之间存在更泛泛的掂量。癌细胞中的p53情景会影响TME的免疫情景。
癌细胞中的功能性wtp53倾向于因循癌症甘休性TME，而wtp53的缺失则使均衡朝着因循癌症的TME歪斜。此外，算作GOF活性的一部分，一些错义mutp53卵白可能会进一步甘休免疫系统报复癌细胞的才气。举例，wtp53不错通过上调miR-34a障碍镌汰PD-L1的水平，并指令当然杀伤（NK）细胞激活性配体UL16结合卵白1（ULBP1）和ULBP2的抒发，使癌细胞更容易受到细胞毒性T细胞和NK细胞的报复。
此外，通过蜕变细胞因子抒发，wtp53不错通过改变TIME的构成来阐明抗肿瘤作用。因此，肿瘤的TP53情景可能对与免疫治疗掂量的患者用药出奇紧要。此外，收复或增强癌细胞中p53功能的药物也可探讨与免疫治疗决议纠合用药，以增多其告捷的可能性。2022年7月，PMV制药公司晓示与默克公司衔尾进行PC14586与pembrolizumab的临床历练，以治疗捎带p53（Y220C）突变的晚期实体瘤患者。
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基于p53的基因治疗：改写p53基因残障
纳米颗粒也被探索用于p53基因治疗载体。与病毒不同，纳米颗粒具有低免疫原性，因此对遏制性抗体不解锐，从而延迟其轮回时辰，同期减少免疫掂量的反作用。此外，通过静脉打针，纳米颗粒比肿瘤内打针更符合治疗远方转机。SGT-53是一种由SynerGene Therapeutics拓荒的阳离子脂质体，捎带wtp53编码的DNA，通过抗转铁卵白单链抗体片断聘请性地归巢肿瘤细胞。在对11名患有不同类型晚期实体瘤的患者进行的一期临床历练中， 11名患者中有7名在6周评估时病情踏实。
p53 mRNA纳米颗粒也在拓荒中。在最近的一项接头中，在HCC和NSCLC小鼠模子中，通过纳米颗粒寄递p53 mRNA使p53缺失的肺癌细胞存活率显赫镌汰，肿瘤大小显赫减小。此外，与单独的治疗比较，p53 mRNA纳米颗粒与免疫治疗相结合可普及抗癌成果。
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结语：p53靶向治疗临床振荡的新纪元
拓荒基于 p53 的治疗循序照旧进行了近三十年，尽管当今还莫得基于 p53 的癌症药物获批，但是基于 p53 基因在东谈主类癌症中的中心性位，如果取得告捷，则有可能澈底改变癌症治疗。 频年来，一系列所取得的进展冷静扬弃了 p53 不行成药的不雅点，最近 KRAS 遏制剂的告捷也给咱们带来了饱读吹。 与 p53 相通，由于反复失败， KRAS 也被许多东谈主觉得是不行成药的靶标。 坚信跟着新期间的握住卓绝以及对 p53 愈加深远的接头，靶向 p53 的癌症治疗药物将很快欺诈于临床，从而使更多的患者受益。
参考文件：
1.Drugging p53 in cancer: one protein, many targets.Nat Rev Drug Discov. 2022 Oct 10 : 1–18.
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