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翻新和解疗法为ES-SCLC患者带来新惊喜
撰文 | 糖糖
小细胞（SCLC）是一种侵袭性强、施展赶快的肺癌亚型，约占肺癌的15%。其中位总糊口期（OS）较短，预后极差。在确诊时，约70%的SCLC患者已处于庸碌期（ES-SCLC）。频年来，免疫观看点阻碍剂（ICIs）和解化疗的决议已成为ES-SCLC的圭臬一线援救决议，但糊口获益仍然有限。因此，贫乏需要新的援救设施来进一步改善ES-SCLC患者的预后。
跟着谋划的施展，ICIs、抗受体（VEGFR）阻碍剂和化疗的和解计谋在肺癌中展现后劲。近日，广州医科大学附属第一病院钟南山院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊（IF=40.8）发表了一项谋划[1]，评估了未经援救的ES-SCLC患者一线接管卡瑞利珠单抗（PD-1阻碍剂）和解阿帕替尼（VEGFR2阻碍剂）和化疗（依托泊苷+卡铂，EC）的疗效和安全性，并探索了潜在的生物标记物，为临床诊疗提供了新想路。本文整理如下。
图1：谋划截图
谋划初度阐明，指引化疗+双艾决议可为ES-SCLC患者带来新采用
该谋划是一项多中心、单臂临床查验，于2021年1月21日~2022年8月20日历间共纳入40例未经援救的ES-SCLC患者。患者中位年事为60岁（40岁~73岁），90%为男性，82.5%为中央型，ECOG评分为1（表1）。
表1：患者基线特征
患者最初接管2个周期的指引化疗（EC）（n=36），随后接管2~4个周期的卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和解EC援救（n=35），临了再进行卡瑞利珠单抗和解阿帕替尼的保管援救（n=30）。该决议是为通过指引化疗减轻肿瘤并减少抗血管生成药物可能引起的出血风险，同期通过免疫援救和抗血管生成药物的协同作用增强抗肿瘤效力。谋划主要至极为安全性，次要至极包括客不雅缓解率（ORR）、缓解捏续时辰（DoR）、无施展糊口期（PFS）和总糊口期（OS）。此外，谋划还通过靶向测序和全转录组测序（WTS）探索了潜在的生物标记物。
图2：谋划经由图
欺压2023年5月30日，中位随访时辰为20.6个月（范围：4.1个月~27.5个月）。36例患者疗效可评估，40例患者被纳入安全性分析。卡瑞利珠单抗中位援救周期数为7.0（范围：2.0~35.0）。阿帕替尼中位援救捏续时辰为5.23个月（范围：0个月~24.2个月）。
安全性分析
总计患者均出现援救谋划不良事件（TEAE），最常见为白细胞减少症（77.5%）、贫血（70.0%）和中性粒细胞减少（62.5%）。30例患者出现3/4级TEAE，最常见为中性粒细胞减少（35.0%）、贫血（15.0%）和升高（15.0%）。谋划未发生与援救谋划的牺牲事件。30例患者出现了任何级别的免疫谋划不良事件（irAEs），其中9例为3/4级。最常见的irAEs为甲状腺功能亢进（37.1%）、丙氨酸氨基回荡酶升高（22.9%）和促甲状腺激素升高（20.0%）。未不雅察到与阿帕替尼谋划的≥3级出血事件。
表2：TEAE
疗效
2个周期指引化疗后，ORR为66.7%（95% CI：49.0%~81.4%），DCR率为97.2%（95% CI：85.5%~100%），其中24例（66.7%）为部分缓解（PR），11例（30.6%）为病情踏实（SD）。且值得关怀的是，发轫疾病踏实的患者中，72.7%在该和解决议援救后达到PR。
总计这个词援救周期落幕后，ORR达88.9%（95% CI：73.9 ~96.9），DCR率为97.2%，（95% CI：85.5~100）。其中，网络彩票和AG百家乐32例（88.9%）达PR，3例（8.3%）达成SD，34例患者（94.4%）的靶病灶较基线有所减小。中位缓解捏续时辰（DoR）为5.4个月（95% CI：4.2~7.7），中位至缓解时辰（TTR）为1.5个月。
表3：抗肿瘤反映
36例疗效可评估患者中，30例（83.3%）出现疾病施展或牺牲（n=21）。中位PFS为7.3个月（95% CI：6.6 ~9.2），中位OS为17.3个月（95% CI：11.8~未达到），12个月OS率为63.4%（95% CI：45.4% ~76.9%）。以上落幕标明，指引化疗+双艾决议在未经援救的ES-SCLC患者中具有致密的抗肿瘤活性。
图3：临床结局。a：靶病灶的最大减极少；b：援救反映和捏续时辰；c：援救时刻靶病灶直径总数的变化百分比；d：DoR；e：PFS的Kaplan-Meier弧线；f：OS的Kaplan-Meier弧线。
生物标记物分析
谋划评估了患者基因组窜改与临床结局之间的关联。通过对30例患者进行靶向测序和21例患者进行全转录组测序，谋划发现TP53（97%）和RB1（90%）是最常见的基因突变（图4a）。未不雅察到基因组突变与指引援救及总计这个词援救时刻的缓解存在显贵谋划性。但RB1突变与较长的PFS谋划，而PTPRD突变和mTOR信号通路突变与较短的PFS谋划，在 SPTA1突变的患者中亦不雅察到PFS镌汰的趋势（P=0.06；HR，2.22；95% CI：0.94~5.25）。
图4：基于基因组窜改的援救反映。a ：基因窜改的分散很是与援救反映的关联。PFS与RB1（b）、PTPRD（c）、mTOR信号通路（d）和SPTA1（e）基因突变之间的关联。
此外，谋划发现肿瘤突变负荷（TMB）气象和同源重组颓势（HRD）评分与指引援救及总计这个词援救时刻的缓解均无显贵谋划性。高TMB（TMB≥7.0）与较长的PFS谋划（P=0.008；HR，0.26；95% CI：0.09~0.74）。高HRD评分（HRD≥34.0）的患者有PFS延迟的趋势（P=0.07；HR，0.40；95% CI：0.15~1.12）。
图5：基于TMB、HRD和肿瘤微环境气象的援救反映。基于TMB气象（a）和HRD评分（b）的BoR。基于TMB（c）和HRD评分（d）的PFS Kaplan-Meier弧线。基于 NK细胞值（e）、侵略素抒发（f）和肿瘤谋划成纤维细胞值（g）的PFS Kaplan-Meier弧线。
该谋划初度阐明了指引化疗和解双艾决议在ES-SCLC患者中的安全性和灵验性。ORR为88.9%，中位PFS为7.3个月，中位OS为17.3个月，这些数据优于既往报谈的化疗和解ICIs决议。在安全性方面，和解决议未出现不测的毒性反映，主要毒性为化疗谋划。尽管大大皆SCLC患者存在中央型病变且和解大血管，但未不雅察到3级及以上的出血事件，这标明该决议在ES-SCLC患者中具有致密的耐受性。
此外，该谋划还探索了潜在的生物学标记物，发现RB1基因突变、高TMB和高水平的NK细胞与更好的预后谋划，而PTPRD基因和mTOR信号通路基因突变与更短的PFS谋划。这些生物标记物的发现为异日的谋划提供了新的标的。但是，该谋划也存在一些局限性，如单臂贪图枯竭对照组，样本量较小等。异日需要进行更大范畴的速即对照查验来进一步考据谋划的落幕，并进一步探索潜在的生物标记物。
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参考文件连气儿：
Liu， M.， Qiu， G.， Guan， W. et al. Induction chemotherapy followed by camrelizumab plus apatinib and chemotherapy as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer: a multicenter， single-arm trial. Sig Transduct Target Ther 10， 65 （2025）. https://doi.org/10.1038/s41392-025-02153-7
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