ag百家乐在线 有望已矣临床价值！清华团队解密胚胎失活X染色体
发布日期：2024-12-26 03:30 点击次数：51在哺乳动物中，雌性（XX）与雄性（XY）细胞具有性染色体二态性。为了均衡基因抒发水平，在胚胎发育早期，雌性细胞内一条X染色体会发生转录失活（X chromosome inactivation, XCI）。X染色体失活格外，会引起严重的胚胎发育弱势，多种东说念主类才调弱势疾病，甚而胚胎逝世。因此商酌X染色体失活相当调控机制具有遑急的科学意旨和临床价值。
X染色体失活伴跟着剧烈的X染色质结构变化，最终呈现为凝缩的异染色质景况，被称为“巴氏小体”。之前对体外小鼠胚胎干细胞（mESC）分化进程的商酌发现，失活X染色体的拓扑结构域（TAD）和区室（compartment）结构齐显然虚拟，同期出现了以宏卫星序列Dxz4为限制的超等结构域（Dxz4-separated megadomains，D-megadomains）。
清华大学生命科学学院颉伟施行室和融合者前期围绕染色体三维结构在哺乳动物生殖和胚胎发育进程中的变化功令和功能进行了一系列商酌，包括精子发生、卵子发生、着床前胚胎、着床后胚胎和核移植进程等。可是，染色体三维结构在雌性胚胎发育早期X染色体失活进程中的动态变化进程、机制和功能仍不明晰。
9月10日，清华大学生命科学学院颉伟课题组、王海峰课题组与好意思国密歇根大学医学院桑迪普·卡伦特（Sundeep Kalantry）课题组融合在《当然·遗传》（Nature Genetics）杂志发表了题为“早期胚胎发育中失活X染色高档结构的从新缔造”（Stepwise de novoestablishment of inactive X chromosome architecture in early development）的商酌论文，系统性描述了小鼠胚胎失活X染色体三维染色质构象的从新缔造进程，其中初次报说念了胚胎发育早期失活的X染色体呈现出一种特地的染色质高档结构（Xist-separated megadomains，X-megadomains），并长远探究了其造成的分子机制和参与均衡失活X染色体上必要基因激活和全局性转录千里默的潜在功能，为长远联络X染色体失活机制以及染色体高档结构与基因转录调控相关提供了遑急参考。
图1.X染色体高档结构在小鼠胚胎发育进程中的动态变化
小鼠胚胎发育进程中，X染色体失活受到精准而动态的调控。从4-细胞期间运行到囊胚期，父源X染色体发生特异的钤记失活（Imprinted XCI）。之后，父源X染色体在胚外组织中保管钤记失活景况，而在胚胎细胞中，其当先被少顷地从新激活，然后父源或者母源X染色体发生就地失活（Random XCI）。
在这一职责中，AG百家乐路子商酌东说念主员应用课题组设备的高智慧sisHi-C时期，系统分析了从1-细胞胚胎到E9.5胚外组织以及E13.5胚胎细胞的X染色体三维结构，涵盖了X染色体钤记失活和就地失活的缔造和保管进程。商酌者发现，小鼠胚胎X染色体失活进程中TAD和compartment结构呈现出和mESC分化通常的虚拟趋势（图1）。但是在小鼠着床后胚胎的胚外组织中出现了一种私有的以Xist位点为限制的超等结构域，因此将其定名为Xist-separated megadomain（X-megadomains）。这一结构在胚内组织发生就地X染色体失活的初期也少顷地出现。之前报说念的D-megadomain则主要在胚胎发育后期出现，并只出现时部分小鼠品系中（图1）。X-megadomains在体外培养的胚外内胚层干细胞（XEN）也存在，况兼大概被3D RNA/DNA FISH考据。
图2.黏连卵白（Cohesin）介导的失活X染色体上活跃转录基因的自我拆开
商酌东说念主员进一步发现，X-megadomains的造成与Xist基因上游调控区域（Xist Regulatory Region,XRR）的增强子活性以及黏连卵白（Cohesin）磨灭具有很好的谈论性。在XEN细胞中敲除XRR区域、千里默Xist抒发或特异性携带Cohesin降解，齐会破损X-megadomains，而降解CTCF对X-megadomains结构的影响较小。磨灭之前商酌报说念的组卵白乙酰化不错通过乙酰化识别器BRD4进而招募Cohesin的装载（loading）卵白NIPBL，商酌东说念主员提议了X-megadomains造成的分子机制：早期胚胎中Xist基因上游调控区域（XRR）高度活跃的增强子信号促进Cohesin在该区域大批装载，导致Cohesin在隔邻区域大批积攒，并通过环挤压（loop extrusion）造成X-megadomains（图2）。
进一步商酌发现，X-megadomains被破损后，Xist位点隔邻基因和转录调控序列格外激活，辅导Cohesin在Xist和XRR区域的富集可能使得隔邻活跃的DNA区域自我拆开，以遮拦其转录活性向附进区域扩散，从而幸免周围转录千里默基因的格外激活。因此，通度日跃增强子介导的Cohesin装载和活跃基因的自我壅塞，细胞不错更好地保管失活X染色体上必要的基因激活和全局性转录千里默（图2）。总而言之，该职责揭示了小鼠胚胎失活X染色体高档结构的从新缔造进程，以相当潜在的基因调控功能。
清华大学生命科学学院颉伟评释、王海峰助理评释和好意思国密歇根大学医学院桑迪普·卡伦特（Sundeep Kalantry）评释为论文的通信作家，清华大学生命科学学院博士后杜振海、2019级博士生胡梁俊、2018级博士生邹卓宁和2019级博士生刘好意思铄为论文共同第一作家。清华大学生命科学学院2022级博士生李梓晗、博士后卢绪坤，好意思国密歇根大学医学院克莱尔·哈里斯（Clair Harris），重庆医科大学评释向云龙，清华大学生命科学学院博士后陈凤玲、于广、许锴和2022级博士生孔凤也在该课题中作出了遑急孝敬。
该课题获得了清华大学施当作物中心的鼎力协助和复古。商酌获得国度当然科学基金会、国度科技部重心研发缠绵、清华-北大生命科学辘集中心、好意思国国立卫生商酌院（NIH）国度平凡医学科学商酌所（NIGMS)、好意思国国立卫生商酌院（NIH）国度儿童健康与东说念主类发展商酌所（NICHD）和中国博士后科学基金的经费复古。王海峰获得清华大学笃实专项缠绵和本源公益基金资助。颉伟是HHMI海外商酌学者和新基石商酌员。
论文联络：
https://www.nature.com/articles/s41588-024-01897-2
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作家：清华大学