抗体药物偶联物（antibody-drug conjugateag百家乐真的假的，ADC）是一类由单克隆抗体和小分子细胞毒药物通过集结子偶联而成的靶向治愈药物。ADC在投入体内后，与肿瘤特异性抗原联结，酿成ADC-抗原复合物；复合物通过内吞作用投入肿瘤细胞，历程内体-溶酶体路线集结子被割断，开释细胞毒药物，介导肿瘤细胞凋一火。ADC兼具单克隆抗体和细胞毒药物的双重上风，在阐扬杀伤作用的同期减少了对正常细胞的毁伤，因此具有更高的抗肿瘤效劳。跟着血液肿瘤的治愈迟缓投入靶向免疫治愈期间，ADC动作揣度热门之一，展现出高大的支配出路，但在药物研发和临床支配中也濒临着很多挑战。

现在已在国内上市的ADC有维布妥昔单抗（抗CD30）、奥加伊妥珠单抗（抗CD22）、维泊妥珠单抗（抗CD79B），在国际上市的还包括吉妥珠单抗（抗CD33）和朗妥昔单抗（抗CD19），它们均在临床支配中体现出细致的疗效和安全性。另外，还有针对CD123、CD19、CD20、受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）、CD38等血液肿瘤不同靶点的ADC正在进行相应的临床揣度，而众人在研的ADC已卓绝100种，期待明天能取得更多打破，进一步优化血液肿瘤的治愈战术。

1.1 ADC的结构

ADC的结构可分为三部分：抗体、荷载和集结子。

抗体的取舍一般选拔IgG，它具有相对分子质地适中、亲和性高、半衰期长、渗入性高和制备较易的优点。首选的亚型是IgG1，能升迁抗体依赖细胞介导的细胞毒作用与补体依赖的细胞毒作用。IgG2和IgG4的Fc段活性较弱，若靶点并非肿瘤细胞独到，可选拔以减少不良作用。

ADC荷载，即细胞毒药物，是决定ADC疗效和安全性的蹙迫部分。荷载需相对分子质地小且渗入性好，常选拔DNA毁伤药物如卡奇霉素，微管卵白扼制剂如单甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE），另有拓扑异构酶1扼制剂、抗凋一火卵白Bcl-xL扼制剂、RNA团聚酶扼制剂等。

集结子的作用是偶联抗体和细胞毒性荷载，分为可裂解和不能裂解2种。集结子在血液中保持富厚，在ADC投入肿瘤细胞或转运至溶酶体时快速降解。可裂解集结子一样能阐扬旁不雅者效应，更适用于实体瘤治愈；不能裂解集结子结构更富厚，在细胞外开释荷载少，靶向性更强。

1.2 ADC的作用机制

ADC在投入体内后，抗体和肿瘤特异性抗原联结，酿成ADC-抗原复合物，由受体介导的内吞作用将ADC内化，细胞通过内体-溶酶体路线使集结子断裂，开释荷载，后者阻碍肿瘤细胞的DNA或细胞结构，介导靶细胞凋一火。当荷载具有渗入性和跨膜性时，可诱发旁不雅者效应，转换肿瘤微环境，增强疗效。

2.1 髓系肿瘤

2.1.1 抗CD33 ADC

CD33是髓系细胞分化抗原，在90%以上的AML患者中抒发，是细致的治愈靶点。

（1） GO

GO是由靶向CD33单克隆抗体与卡奇霉素偶联而成的ADC，在2000年获好意思国食物药品监督处罚局（Food and Drug Administration，FDA）批准治愈CD33阳性的AML，是首个上市的ADC，但因疗效不睬想、毒性较大，于2010年退市。

至2017年，基于ALFA-0701揣度的细致已矣，GO在调整剂量后重新获批。该揣度对比了范例化疗（“7+3”有盘算推算）归拢和不归拢GO治愈初治AML患者的各别，将GO的剂量由9 mg/m2（第1、14日），下调至3 mg/m2（第1、4、7日）。已矣披露：归拢GO治愈可显赫改善患者预后，2年无事件生计（event-free survival，EFS）率和无复发生计（recurrence-free survival，RFS）率显赫升高（EFS率：41% vs 17%，P=0.000 3；RFS率：50% vs 23%，P=0.000 3），2年总生计（overall survival，OS）率也升高（53% vs 42%，P= 0.036 8）。一项meta分析概括了5项临床考试中3 325例患者的数据，阐述GO能减少复发、升迁生计率。后续揣度正在探索GO在不同类型AML中的疗效，及不同归拢用药有盘算推算的已矣。

（2） Vadastuximab talirine

是另一种抗CD33 ADC。在Ⅰ期单药治愈揣度中，所有缓解伴或不伴血液学所有归附（complete remission/complete remission with incomplete count recovery，CR/CRi）率为28%，主要不良反映为骨髓扼制、恶心、泻肚、乏力。该药物因安全性问题停步于Ⅲ期临床。

2.1.2 抗CD123 ADC

CD123常抒发于髓系干细胞，CD123高抒发教唆AML预后不良。IMGN632是靶向CD123的ADC。该药物的Ⅰ期临床揣度纳入了74例AML患者，其中67例为复发或难治型（relapse/refractory，R/R）AML，单药治愈的CR率为5%，CRi率为12%，3%患者达到格局学无白血病气象，且安全性细致。Ⅰb/Ⅱ期揣度报说念了IMGN632归拢维奈克拉和阿扎胞苷治愈R/R AML的已矣，总体反映率（overall response rate，ORR）达55%，CR/CRi率达31%，严重不良事件主淌若肺炎和发烧性中性粒细胞减少症。此三药归拢有盘算推算在高危R/R AML患者中取得了51%的ORR和31%的CR/CRi率，且未不雅察到新增严重不良事件。IMGN632耐受性细致，归拢用药有盘算推算正在进一步议论中（NCT04086264）。

2.2 淋系肿瘤

2.2.1 抗CD22 ADC

CD22是一种特异抒发于B细胞名义的唾液酸糖卵白，在90%以上的急性B淋巴细胞白血病（B cell-acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）细胞上抒发。CD22 ADC——InO由东说念主源化IgG4κ抗体和卡奇霉素偶联而成，已获批适用于R/R B-ALL。

INO-VATE考试对比了InO和范例化疗（standard of care，SoC）对R/R B-ALL患者的疗效和安全性，共纳入326例患者，1∶1立地分至InO组和SoC组，CR/CRi率分歧为80.7%和29.4%（P<0.001），眇小残留病（minimal residual disease，MRD）阴性率分歧为78.4%和28.1%（P<0.001），教唆InO能升迁R/R B-ALL患者的缓解率温和解深度。始终随访披露，InO组和SoC组的中位缓解接续时刻（duration of response，DoR）（5.4个月vs 4.2个月，P=0.007 1）、中位无进展生计期（progression-free survival，PFS）（5.0个月vs 1.7个月，P<0.000 1）、中位OS（7.7个月vs 6.2个月，P=0.010 5）和2年OS率（22.8% vs 10.0%，HR=0.75）均教唆了InO组患者生计的获益。肝脏毒性是InO组常见的不良事件（50.6%）。InO组14.0%（23/164）患者出现肝静脉禁闭症（hepatic veno-occlusive disease，VOD），而SoC组的发生率仅为2.1%；在后续领受移植的患者中，22.8%的InO组患者和8.6%的SoC组患者发生VOD；InO组中有5例患者死于VOD，而SoC组中无患者死于VOD。

一项Ⅱ期临床考试（NCT03460522）评估了55岁以上、费城染色体（Ph）阴性、初度会诊为B-ALL的患者使用InO动作辅导治愈的已矣。在43例可评估的患者中，中位年齿为64岁，CR/CRi率达100%，第2、第3周期用药后的MRD阴性率分歧为53%和71%；中位随访2.7年，1年EFS率为88%，1年OS率为91%，3年EFS率为55%，3年OS率为73%。在InO归拢mini-hyper-CVD有盘算推算治愈60岁以上、Ph阴性、初度会诊为B-ALL患者的Ⅱ期揣度中，中位随访29个月，2年PFS率为59%。此揣度从第50例患者起议论加或不加贝林妥欧单抗（CD3-CD19双特异抗体）治愈的效劳，中位随访98.2个月；在一说念80例患者中，2年PFS率为58.2%，5年PFS率为44.0%，6例（8%）患者出现VOD，其中4例物化。这些已矣考证了InO用于辅导治愈的可行性。

InO在已赢得CR的B-ALL患者中亦有细致的支配出路。一项Ⅱ期考试（NCT03441061）纳入了26例已赢得CR但MRD阳性的患者，领受中位3个周期的InO用药，18例（69%）患者赢得MRD阴性；中位随访24个月，2年RFS率为54%，2年OS率为60%。2例（8%）患者发生VOD，安全性细致。

一些揣度在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL）中也评估了InO的疗效，包括滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、实足大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL），联系揣度仍在进行中。

2.2.2 抗CD30 ADC

BV由靶向CD30的单克隆抗体和MMAE组成，批准用于CD30阳性的淋巴瘤成东说念主患者，包括R/R系统性间变性大细胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma，sALCL）和R/R经典霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin's lymphoma，cHL）。

（1）BV在cHL中的临床支配

BV单药或归拢治愈在R/R cHL患者中披深切细致的效劳。BV单药二线治愈的Ⅱ期临床揣度讲解披露ORR达75%，CR率为43%，是桥接移植的灵验有盘算推算。BV归拢化疗［如BV+苯达莫司汀、BV-ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）有盘算推算］可升迁徙植前的CR率和生计获益。BV归拢纳武单抗治愈初度复发的cHL患者的ORR为85%，CR率为67%，中位随访34.3个月，3年PFS率和OS率分歧为77%和93%，教唆BV归拢免疫检讨点扼制剂对R/R cHL具有一定疗效。部分患者经BV治愈赢得CR后仍复发，领受BV再治愈的ORR可达60%，CR率达30%，BV再治愈可动作姑息化疗的替代有盘算推算。

好意思国国立概括癌症网罗（National Comprehensive Cancer Network，玩AG百家乐有没有什么技巧NCCN）指南保举BV归拢AVD（阿霉素+长春碱类+达卡巴嗪）有盘算推算（BV+AVD）动作Ⅲ~Ⅳ期cHL患者的脱手治愈，主淌若基于Ⅲ期ECHELON-1揣度的数据。该揣度对比了ABVD（阿霉素+博来霉素+长春碱类+达卡巴嗪）有盘算推算治愈和BV+AVD治愈的已矣，BV+AVD组的2年PFS率更高（82.1% vs 77.2%，HR=0.77；P=0.03）。中位随访60.9个月，BV+AVD组的5年PFS率也更高（82.2% vs 75.3%，HR=0.681；P=0.002）。中位随访73.0个月，BV+AVD组的OS显赫改善，估量6年OS率为93.9%，高于ABVD组的89.4%（HR=0.59，P=0.009）。

对复发风险较高的难治cHL患者，NCCN指南保举在大剂量化疗和自体移植后选拔BV单药看护治愈。AETHERA Ⅲ期揣度披露，BV可显赫延迟PFS（HR=0.57）。始终随访的5年PFS率为59%，劝慰剂组则为41%（HR=0.521），教唆BV可带来始终获益。

（2）BV在外周T细胞淋巴瘤中的临床支配

NCCN指南保举BV归拢CHP（环磷酰胺+阿霉素+泼尼松）有盘算推算用于初治的ALCL或其他CD30阳性淋巴瘤患者，保举BV动作R/R ALCL或其他CD30阳性淋巴瘤首选的二线用药。Ⅲ期ECHELON-2揣度考证了BV+CHP有盘算推算可显赫改善初发CD30阳性外周T细胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma，PTCL）患者的PFS和OS；中位随访47.6个月的最终已矣披露，BV+CHP组和CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）组的5年PFS率分歧为51.4%和43.0%（HR=0.70），5年OS率分歧为70.1%和61.0%（HR=0.72）。BV对不同亚型和不同CD30抒发水平的PTCL患者的疗效仍需探索。一项Ⅱ期揣度正在议论BV+CHP治愈CD30抒发低于10%的PTCL患者的效劳和安全性（NCT04569032）。

（3）BV在其他淋巴瘤中的临床支配

BV在欧洲被批准用于领受过系统性治愈的CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤患者，在好意思国被批准用于领受过系统性治愈的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤和CD30阳性的蕈样真菌病患者。BV-R-CHP（BV+利妥昔单抗+CHP）有盘算推算治愈初发CD30阳性B-NHL的Ⅰ/Ⅱ期揣度中，ORR达到100%，CR率为86%。BV+苯达莫司汀治愈R/R FL患者的Ⅱ期揣度正在招募中（NCT04587687）。BV在CD30抒发阳性的不同淋巴瘤中的支配有待进一步的探索。

2.2.3 抗CD79B ADC

CD79B是B细胞受体的组成部分，在卓绝90%的B-NHL中抒发，是治愈的可靠靶点。

（1） Pola

Pola是首款针对CD79B的ADC，由靶向CD79B的重组东说念主源化IgG1单抗和MMAE通过可裂解集结子组成，获批用于初治或R/R DLBCL。

Pola单药治愈R/R DLBCL和慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）的安全性在一项Ⅰ期揣度中得到了考证（NCT01290549），不良反映主淌若血液学毒性和周围精神病变。SEHN等发表了一项Pola治愈R/R DLBCL的Ⅰb/Ⅱ期揣度，80例不稳妥自体移植的R/R DLBCL患者被立地分派至Pola归拢苯达莫司汀和利妥昔单抗（Pola-BR）治愈组和BR治愈组，Pola-BR组的CR率和PFS显赫升迁（CR率：40% vs 17.5%；中位PFS：9.5个月vs 3.7个月），中位OS由4.7个月延迟至12.4个月。Pola+BR组的周围精神病变不良反映多为1~2级且经治愈可好转，全体安全性细致。

基于POLARIX Ⅲ期揣度的数据，Pola获批用于DLBCL的一线治愈。该揣度纳入了440例使用Pola-R-CHP和439例使用R-CHOP的初治DLBLC患者，中位随访28.2个月，Pola-R-CHP组的2年PFS率更高（76.7% vs 72.6%），疾病进展、复发和物化的风险下跌27%。Pola-R-CHP与R-CHOP的安全性一致，Pola替换长春新碱未导致不良事件增多。在亚洲东说念主群中也得到了疏通的论断。

Pola归拢化疗、免疫治愈或双特异抗体药物的有盘算推算正在探索中，Pola用于其他类型NHL的评估也正在进行中。

（2） Iladatuzumab vedotin（DCDS0780A）

该药由靶向CD79B的重组东说念主源化IgG1单抗与MMAE通过THIOMAB定点偶联技能集结而成。其Ⅰ期剂量递加揣度纳入了60例R/R B-NHL和CLL患者，51例领受单药治愈，9例归拢利妥昔单抗治愈，ORR为47%，CR率为28%，PR率为18%，中位DoR为15.2个月。药物联系不良事件发生率为90%，包括视物隐隐、角膜千里积、血液毒性和周围精神病变。受眼毒性的抑遏，现在尚无法扩大治愈指数，待后续揣度。

2.2.4 抗CD19 ADC

CD19在B淋巴肿瘤细胞名义平日抒发，是抗B细胞肿瘤的蹙迫靶点。Lonca由靶向CD19单克隆抗体与吡咯并苯二氮杂二聚体细胞毒素偶联而成，获好意思国FDA批准用于治愈二线以上的R/R DLBCL成东说念主患者，已在中国禀报上市。

揣度阐述了Lonca单药治愈R/R B-NHL的疗效和安全性。在183例领受Lonca的R/R B-NHL患者中，ORR达45.6%，CR率为26.7%；其中DLBCL患者、MCL患者和FL患者的ORR分歧为42.3%、46.7%和78.6%。全体的中位DoR为5.4个月，中位PFS为3.1个月，中位OS为8.3个月。主要不良反映为血液学毒性、乏力、恶心、水肿和肝酶至极，严重不良反映包括血液学毒性、谷氨酰转机酶升高、碱性磷酸酶升高和疾病进展等。在Ⅱ期、单臂LOTIS-2揣度中，纳入了145例领受过至少二线系管辖疗的R/R DLBCL患者，赐与Lonca单药治愈，中位随访7.8个月，ORR达48.3%，1年EFS率为44%，2年EFS率为31%，中位OS为9.5个月，中位PFS为4.9个月。常见不良事件为血液毒性和肝酶至极，未发生Lonca联系物化。13例DLBCL患者为嵌合抗原受体T细胞治愈（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）后复发，46%对Lonca治愈有反映，2例赢得CR，关于靶向CD19 CAR-T治愈失败但CD19仍抒发的DLBCL患者，Lonca亦然治愈的取舍。

Lonca归拢用药的一系列揣度正在开展。Ⅰ期LOTIS-3揣度评估了Lonca归拢伊布替尼治愈NHL的效劳，全体ORR达57.1％，CR率达34.3％，且安全性较好。LONCA+R有盘算推算在Ⅲ期LOTIS-5揣度的已矣披露，全体ORR达80%，其中50%为CR，中位DoR为8.0个月，中位PFS为8.3个月。Lonca归拢其他药物治愈B-NHL的LOTIS-7揣度（NCT04970901）正在进行中。

2.2.5 其他在研的淋系肿瘤ADC

针对其他靶点，有一系列在研ADC，以下列举较为受温和的靶点及药物。

（1）抗CD20 ADC

MT-3724的Ⅰ期揣度（NCT02361346）评估了单药治愈R/R B-NHL的效劳和安全性，ORR为21.7%，常见不良反映为水肿、泻肚、乏力和肌肉难堪。Ⅱa期揣度议论了MT-3724归拢吉西他滨和奥沙利铂治愈R/R DLBCL患者的效劳和安全性，ORR达到85.7%，12个月OS率达到71.5%，2例患者发生毛细血管渗漏概括征；此揣度样本量较小，待进一步考证。

（2）抗受体酪氨酸激酶样孤儿受体1 ADC

受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）是一种Ⅰ型跨膜卵白，高抒发于多种恶性肿瘤。抗ROR1 ADC——VLS-101的Ⅰ期临床考试披露，在R/R NHL患者中ORR达47%，20% MCL患者和40% DLBCL患者达到CR。关联VLS-101单药治愈和归拢用药的揣度正在进行中。

（3）抗CD70 ADC

SGN-CD70A的Ⅰ期揣度因血小板减少多发而受到抑遏。MDX-1203的Ⅰ期临床考试因疗效欠安被中止。SGN-75的Ⅰ期揣度因毒性过大被住手。裁汰毒性是抗CD70 ADC研发的蹙迫挑战。

（4）其他治愈靶点

还包括CD25、CD74、CD37，联系揣度仍处于早期阶段。

2.3 浆细胞肿瘤

2.3.1 抗B细胞熟练抗原ADC

B细胞熟练抗原（B cell maturation antigen，BCMA）调控B细胞增殖、熟练、向浆细胞分化，是多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）治愈的靶点。

（1）玛贝兰妥单抗（belantamab mafodotin，Belamaf）

在Ⅰ期DREAMM-1揣度的剂量推广期，Belamaf在R/R MM患者中的ORR达60%，常见不良反映为角膜毒性，严重不良事件主要为血小板减少和贫血。Ⅱ期DREAMM-2揣度纳入了196例R/R MM患者，立地分至2.5 mg/kg和3.4 mg/kg剂量组，2组ORR分歧为31%和34%，常见的严重不良事件为角膜疾病和血液毒性。后续随访进一步考证了其疗效和安全性，因此好意思国FDA在2020年加快批准Belamaf单药治愈4线以上的R/R MM患者。在Ⅲ期DREAMM-3揣度中，比拟了Belamaf单药治愈和泊马度胺归拢小剂量地塞米松治愈的已矣，无新增不良事件，但未不雅察到PFS的获益，因此取消上市，进一步行临床考试探索。

后续DREAMM-7临床揣度比拟了BVd（Belamaf+硼替佐米+地塞米松）归拢有盘算推算和DVd（达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松）归拢有盘算推算治愈R/R MM患者的PFS，中位随访28.2个月，BVd组的中位PFS为36.6个月，显赫优于DVd组的13.4个月（HR=0.41）。BVd组的眼不良事件较DVd组更常见（79% vs 29%），但经剂量调整后大部分大略缓解。DREAMM-8临床揣度比拟了BPd（Belamaf+泊马度胺+地塞米松）归拢有盘算推算和PVd（泊马度胺+硼替佐米+地塞米松）归拢有盘算推算治愈来那度胺经治的R/R MM患者的效劳，中位随访21.8个月，BPd组的12个月PFS为71%，显赫高于PVd组的51%（HR=0.52），OS仍在随访中。基于DREAMM-7和DREAMM-8的细致已矣，Belamaf在2024年重新提交了上市苦求。

（2） AMG 224

Ⅰ期临床揣度（NCT02561962）中，全体ORR为23%，在剂量爬坡阶段的中位DoR为14.7个月，最常见的严重不良反映为血小板减少，30%患者发生眼不良事件。由于视力损害的不良反映，Ⅱ期临床考试已被住手。

（3）其他抗BCMA ADC

有MEDI2228、HDP-101、CC-99712等。MEDI2228因视力损害住手缔造。HDP-101和CC-99712的揣度尚处在早期。视力损害是抗BCMA ADC需要克服的主要问题。

2.3.2 抗CD38 ADC

（1） STI-6129

在临床前揣度中未不雅察到显著神经毒性和眼毒性，正在开展Ⅰ/Ⅱ期揣度。

（2） MT-0169

在临床前揣度中展现出较强的细胞毒性，Ⅰ期临床考试正在招募R/R MM患者（NCT04017130），评估疗效、安全性等数据。

（3） TAK-573

正在进行的治愈R/R MM的Ⅰ/Ⅱ期临床揣度中，现在不雅察到的3~4级不良反映主要为血液毒性，ORR达40%，中位PFS为6个月，中位DoR未达到。进一步揣度正在开展。

2.3.3 其他在研的治愈MM ADC

其他治愈靶点还包括G卵白偶联受体家眷C组5成员D（G protein-coupled receptor，family C，group 5，member D，GPRC5D）、CD138、CD307等，有待赓续揣度。

ADC兼具单抗和细胞毒药物的双重上风，是肿瘤免疫靶向治愈的揣度热门。相较于CAR-T和双特异抗体，其使用更方便，疗效不依赖T细胞功能。现在，ADC濒临的挑战主要包括药代能源学特征难以主理、疗效上风不及、安全性不睬想和耐药的产生。除了对现存ADC的进一步评估，新一代ADC的研发提议了一系列战术以克服这些问题，如取舍突变卵白动作靶点、研发双特异性ADC、使用不同荷载等。已上市的ADC展现了细致的临床支配价值，而众人在研的ADC卓绝100种，期待明天能取得更多打破，进一步优化血液肿瘤治愈的战术。

文件开端

唐念念洁, 糜坚青. 抗体药物偶联物在血液肿瘤中的临床支配揣度进展. 上海交通大学学报(医学版)[J], 2024, 1-8

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