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对话肺癌大咖，解读NSCLC靶向颐养新进展。

非小细胞肺癌（NSCLC）是人人规模内发病率和圆寂率最高的恶性之一，给患者和社会带来了千里重的疾病职守。跟着医学的进步，针对EGFR突变、ALK交融等特定分子靶点的靶向颐养政策取得了显贵奏效，极大改善了患者的活命率和生活质地。

2024年11月29日，上海市东方病院周彩存陶冶团队在 Nature Reviews Clinical Oncology 杂志发表了题为“The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer”的综述著述，系统诠释了EGFR突变NSCLC颐养款式的变化。 对此，“医学界”特邀该文第一作家——上海市东方病院周斐陶冶，就NSCLC靶向颐养的新进展进行长远解读，以普及临床大夫对NSCLC颐养的温雅和通晓。

EGFR靶点20年的发展之路

Q

据悉，EGFR靶点发现于今已有20年历史，能否请您指导咱们一同追念这20年来，EGFR靶向颐养规模的发展历程？

周斐 陶冶

昔时20年，EGFR突变NSCLC的分子筹办取得了绝顶大的冲破。在2004年，两个孤苦筹办团队区分在 Science 和 New England Journal of Medicine 公 布筹办结束，即EGFR明锐突变和EGFR酪氨酸激酶扼制剂（TKI）的疗效具有相干性，由此揭开了肺癌精确颐养的序幕。现时，咱们对EGFR突变亚型的强健也在不绝深化。2021年，发表于Nature的一项筹办 [1] 对EGFR突变的明锐性及预后进行了相干分析，并将EGFR突变分为四大亚型：经典突变（19del/21L858R）、T790M样突变、EGFR 20外显子插入（exon20ins）突变以及PACC突变（包括G719X、S768I、L747P/S、V769L及20外显子的大大批点突变）。

▌EGFR 19del或21L858R突变、得到性T790M突变[2]：

第一代EGFR-TKI的出现为EGFR突变晚期肺癌的颐养带来了草创性的退换，具有代表性的临床筹办包括IPASS筹办、OPTIMAL筹办等。相干词，诚然相干于化疗，第一代EGFR-TKI显贵提高了客不雅缓解率（ORR）并延迟了无进展活命期（PFS），但患者通常于用药第9至12个月后出现耐药。通过对耐药患者的再活检发现，约50%-60%的患者出现T790M突变，这是第一代EGFR-TKI最常见的耐药机制。

第二代EGFR-TKI不行逆地联结EGFR靶点，同期对HER2、HER3和HER4等家眷成员也有扼制作用。尽管第二代EGFR-TKI在一定进程上增多了抗肿瘤活性，但由于其对EGFR野生型细胞雷同具有扼制作用，导致颐养相干毒性彰着增多。

第三代EGFR-TKI包括奥希替尼，阿好意思替尼，伏好意思替尼等。这些药物不仅概况扼制EGFR明锐突变以及继发性T790M耐药突变，而况具有致密的核心神经系统（CNS）穿透性。现在第三代EGFR-TKI已成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的圭臬的一线颐养，其一线颐养的中位PFS在18.9个月至22.1个月之间。

▌EGFR 荒僻突变：

针对EGFR荒僻突变，连年来也取得了好多进展。LUX-Lung系列筹办证实了阿法替尼颐养这类患者的疗效。尤值得一提的是，在2024年寰宇肺癌大会（WCLC）上，筹办者报谈了一项极具临床价值的筹办，即针对佩带PACC突变的患者，加倍剂量的伏好意思替尼展现出优秀的颐养效果，意味着该颐养模式有望在这一东谈主群中占据弹丸之地。

▌EGFR exon20ins 突变：

EGFR exon20ins是第三大EGFR突变，其结构与其他突变亚型存在较大各异。由于EGFR exon20ins突变在ATP联结位点上与野生型EGFR绝顶相似，惯例EGFR-TKI难以有用联结并扼制其活性。针对这一清苦，现在有几个高取舍性的EGFR-TKI取得了一定冲破。举例在“悟空”（WU-KONG）系列筹办中，舒沃替尼行动二线颐养决议的ORR特出了60%。

此外，EGFR exon20ins突变雷同也迎来了圭臬的一线颐养政策。PAPILLON筹办披露，关于EGFR exon20ins突变的患者，一线遴选EGFR/c-MET的双特异性抗体联结化疗，与单纯化疗比拟，岂论是ORR如故PFS齐取得了显贵的普及，且不雅察到了总活命期（OS）弧线的延迟趋势。与此同期，具有后劲的新式EGFR-TKI正在研发中，有望在改日进一步转换该东谈主群的颐养政策。

▌联结颐养

在单药取得进展的同期，联结颐养政策的探索为普及患者颐养获益以及减速耐药提供了新的见识。近两年，有两项要紧筹办评估了联结颐养政策的疗效和安全性：FLAURA2筹办，该筹办在奥希替尼的基础上联结了化疗。结束披露，与奥希替尼单药比拟，联结颐养将PFS从16.7个月延迟至25.5个月，疾病进展或圆寂风险裁减了38%。然则雷同值得温雅的是，联结颐养组3级及以上不良事件（AE）的发生率较单药颐养更高。

MARIPOSA筹办评估了EGFR/c-MET双特异性抗体埃万妥单抗联结第三代EGFR-TKI Lazertinib在EGFR突变NSCLC中的应用。埃万妥单抗不仅可在胞外联结EGFR，还可扼制MET信号通路，在机理上可能和EGFR-TKI有致密的协同作用。而MARIPOSA筹办的结束披露，这种联结模式对比单药TKI延迟了PFS，且近期公布的OS数据也令东谈主欢腾，联结颐养可能将OS延迟1年以上，这是该规模的紧要冲破。

相干词，以上两种联结模式均需要取舍东谈主群。现时的追念性筹办请示，脱色高危要素的患者可能愈加妥贴联结颐养政策，举例脱色TP53突变、脑退换、肝退换、基线轮回肿瘤DNA（ctDNA）品貌较高，或者在颐养后ctDNA未得到致密地断根等。

▌早期可手术患者的围术期颐养：

EGFR突变晚期NSCLC取得了如斯多进步的同期，筹办者也在不绝彭胀想路，探索将这些药物应用于早期患者的可能性。关于行手术颐养且佩带EGFR突变的患者，ADAURA筹办证实，术后接济靶向颐养可显贵延迟患者的无病活命期（DFS）以及OS。

此外，临床检修也评估了术前新接济靶向颐养在EGFR突变NSCLC中的疗效。但从现在的数据来看，新接济单药靶向颐养的全体病理足够缓解（pCR）率和病理部分缓解（MPR）率均低于在初始基因野生型中应用化疗联结免疫颐养。为进一步优化早期EGFR突变患者的新接济颐养政策，多项筹办正在开展中。举例，Ⅲ期NeoADAURA筹办遴选了术前奥希替尼联结化疗决议。同期一些单臂筹办也请示，免疫疗法联结立体定向放疗在EGFR突变患者的新接济颐养中具有一定的应用出息，但该政策仍需通过大型Ⅲ期筹办进一步考据。

▌Ⅲ期不行手术患者的颐养：

针对Ⅲ期不行手术的患者，既往圭臬颐养是同步放化疗后序贯免疫颐养，但PACIFIC筹办的亚组分析披露，EGFR明锐突变患者难以从度伐利尤单抗的安谧颐养中获益。因此，LAURA筹办进一步评估了这类患者于放化疗后遴选奥希替尼行动安谧颐养的疗效，其筹办结束也相宜对肿瘤生物学行动的意志，即奥希替尼安谧颐养组的PFS较安危剂组显贵延迟。关于Ⅲ期不行切除的EGFR突变NSCLC，放化疗后奥希替尼安谧颐养已是现在的圭臬颐养取舍。

▌三代EGFR-TKI的耐药：

尽管EGFR突变NSCLC的靶向颐养取得了较多进展，但三代EGFR-TKI颐养后仍不行幸免地出现耐药。现在，EGFR-TKI的耐药机制主要分为EGFR依赖性耐药（On-target）以及EGFR非依赖性耐药（Off-target）。EGFR C797S突变是奥希替尼主要的耐药机制，现在多个靶向C797S突变的药物正在研发中，举例BDTX-1535等。针对Off-target耐药，MET通路的活化是较为要道的耐药路线之一。多项Ⅱ期筹办（INSIGHT2筹办、CTONG 2008筹办等）均证实，MET扼制剂联结EGFR-TKI可有用克服MET过抒发/扩增所致的耐药。此外，患者还可能脱色HER2过抒发/扩增，或其他基因的交融（如RET、ALK、BRAF、FGFR和ROS1等）。一些小样本筹办请示，针对这类旁路活化，遴选相应的联结颐养可能是一种较为有用的政策。

除以上政策外，现时临床也迎来了更新的取舍，连年来抗体药物偶联物（ADC）的发展较为赶紧。HER3-DXd、靶向TROP2的Dato-DXd以及国产SKB264等，均在临床筹办中披露馅一定的疗效。改日，ag百家乐大平台这些药物有望成为EGFR-TKI耐药后的圭臬颐养取舍。此外，免疫联结抗血管生成药也在后线颐养中展现出了后劲。HARMONi-A筹办披露，PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗联结化疗，相较于圭臬化疗显贵延迟了PFS，并不雅察到OS的获益趋势。

在改日，还需长远强健肿瘤的异质性，以及在进程靶向颐养后，一些耐药细胞的酿成机制和生物学的行动。这关于克服EGFR耐药，以及断根耐药细胞均十分要紧。

ALK阳性NSCLC步入长活命期间

Q

ALK交融是NSCLC的另一要道可靶向的初始基因变异，ALK-TKI已在晚期ALK阳性患者中展现出了显贵疗效。能否请您长远解读现时ALK阳性晚期NSCLC的临床筹办与诊疗政策？

周斐 陶冶

尽管首个 ALK扼制剂克唑替尼干涉 中国 临床 仅约 10年，但ALK扼制剂已迭代更新至第三代。 第三代 ALK-TKI 洛拉替尼 不仅具有超卓的血脑樊篱穿透智商，同期还对一、二代 ALK-TKI耐药后的On-target突变有出色的克服效果。

在2024年好意思国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，洛拉替尼一线颐养ALK阳性晚期NSCLC的结束公布，即来自CROWN筹办的5年随访数据[3]。既往已公布的数据披露，一线洛拉替尼较克唑替尼显贵延迟了患者的PFS。本次更新的结束也令东谈主十分欣喜，经5年随访，洛拉替尼的中位PFS仍未达到（NR），5年PFS率高达60%。颅内疗效是洛拉替尼的另一亮点，洛拉替尼组的中位颅内进延期间为NR，克唑替尼组为16.4个月，洛拉替尼组5年无颅内进展率高达92%。在基线无脑退换的患者中，洛拉替尼5年无颅内进展率达96%，114名患者中仅4名在颐养前16个月内出现颅内进展。

在安全性方面，洛拉替尼常见的不良响应为高甘油三酯血症、、体重增多等。关于这类脂质代谢的格外，临床可通过行使降脂药物来达成存效收尾。随访5年，洛拉替尼并未增多心血管AE的发生风险。关于CNS AE，大大批为1-2级，进程暂停用药，减量用药等不错有用不休收尾。

毫无疑问，CROWN筹办具有紧要意旨。2024年5月，CROWN筹办全文登刊Journal of Clinical Oncology（JCO）。JCO原文指出，这是晚期NSCLC和系数退换性实体瘤单药分子靶向颐养中报谈的最长PFS。该PFS数据，加之颅内疗效及安全性数据，为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了前所未有的颐养结束，并为癌症靶向颐养缔造了新的圭臬。

ROS1、KRAS、MET等有数靶点的最新进展

Q

连年来ROS1，KRAS、MET、BRAF等靶点的靶向颐养筹办亦取得了进展。能否请您简要先容一下这些靶点的最新筹办后果？此外，预测改日，您合计肺癌靶向颐养规模将若何发展，有哪些值得期待的见识或趋势？

▶ROS1阳性晚期NSCLC

周斐 陶冶

ROS1是一个相对荒僻的靶点，在肺癌患者群体中的发生率仅为1%。尽管如斯，现在已有至少4到5种药物可供取舍。除克唑替尼、恩曲替尼外，2024年5月，国度药品监督不休局（NMPA）批准了ROS1-TKI瑞普替尼上市。凭据TRIDENT-1筹办，瑞普替尼颐养TKI初治患者的ORR为79%，中位PFS为35.7个月[4]。他雷替尼是另一个ROS1-TKI，在TRUST-Ⅰ筹办中，他雷替尼颐养初治患者的证实ORR特出90%，中位PFS特出了40个月[5]。

在2024年WCLC上，洛拉替尼后线颐养晚期ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期筹办结束公布。孤苦影像评估（IRC）的ORR为44.6%，颅内ORR为62.5%，中位PFS长达17.9个月[6]。关于ROS1阳性患者而言，洛拉替尼提供了全新的颐养取舍。

此外，在2024中原胸部肿瘤论坛上，《中国ROS1交融阳性NSCLC诊疗近况调研》主要结束揭晓。本次调研是初度从大夫和患者双兴趣角分析了中国ROS1阳性NSCLC患者的诊疗近况，二者结束较为一致，请示中国ROS1阳性NSCLC患者的诊疗已得到大幅普及，但在一些方面仍濒临挑战，举例基因检测的执行检测率不及、二线TKI靶向药物有限等。

▶KRAS G12C突变、BRAF V600E突变、MET基因格外的晚期NSCLC：

周斐 陶冶

KRAS突变NSCLC连年来雷同取得了好多进展。2024年8月，NMPA批准了国内首个KRAS G12C扼制剂氟泽雷塞的二线颐养适合症上市。该适合症获批主如若基于一项单臂Ⅱ期临床检修的结束，在该筹办中，氟泽雷塞证实ORR为49.1%，中位PFS为9.7个月[7]。2024年11月，NMPA还批准了另一款国产KRAS G12C扼制剂格索雷塞上市，其Ⅱ期筹办数据披露，格索雷塞的ORR为52%，中位PFS为9.1个月[8]。改日，针对KRAS G12C突变，还需进一步探索联结颐养决议，如与SHP2扼制剂、化疗或EGFR单抗联结，以进一步普及疗效。

针对BRAF V600E突变晚期NSCLC，现在圭臬一线颐养决议为达拉非尼联结曲好意思替尼。2024年公布的一项筹办披露，BRAF扼制剂Encorafenib联结MEK扼制剂Binimetinib在初治患者中的中位PFS达30个月[9]，为该东谈主群提供了新的颐养取舍。

MET基因格外的泄露神气各样，包括MET 14外显子跨越突变、MET扩增及过抒发。针对MET 14外显子跨越突变，现在已有多个药物获批，如赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼等。此外，关于EGFR-TKI颐养后继发MET扩增的患者，MET扼制剂联结EGFR-TKI亦然一种有用的颐养政策。

改日，靶向颐养规模的发展见识值得期待。最初，需要进一步研发具有更广谱隐藏的和致密脑穿透性的药物。其次，需要进行药物的合理联结，包括与化疗、双特异性抗体以及现时绝顶热点的ADC药物的联结应用。相干词，联结颐养可能带来额外的毒性响应，因此需要探索最适当的患者东谈主群，以精确筛选出概况从中获益的患者。此外，生物符号物的动态监测将素质改日的颐养决策。现在，ctDNA行动眇小残留病灶（MRD）的检测时候，已在术后复发监测和预后评估中取得显贵进展。在改日，基于ctDNA的适合性颐养取舍有望为患者提供愈加个体化的颐养决议。

小结

昔时20年，NSCLC的靶向颐养取得了诸多要紧的冲破和进展，颠覆了NSCLC的临床颐养施行。尽管现时靶向颐养仍然濒临着许多挑战，但驯服跟着革命药物的不绝问世、颐养政策的不绝更新，以及对肿瘤生物学实质意志的抓续长远，NSCLC的颐养还将更进一竿 。

人人简介

周斐 陶冶

上海市东方病院 肿瘤科 副主任医师

医学博士，副主任医师，副陶冶，博士生导师

IASLC 人人多学科施行圭臬委员会 委员

中国抗癌协会后生理事会 后生理事

中国医促会胸部肿瘤学分会 委员

中国低级保健基金会肺癌专科委员会 文书

上海市抗癌协会后生理事会 后生理事

上海市申康后生岗亭高东谈主

上海市后生科技英才“扬帆”预计

上海市“医苑新星”后生医学东谈主才

“科研达东谈主奖”

《中国癌症杂志》、Cancer Drug Resistance 、Cancer Advances后生编委

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参考文件：

[1]Robichaux, J. P. et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC.Nature. 2021 Sep;597(7878):732-737.

[2]Zhou F, Guo H, Xia Y, et al. The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Feb;22(2):95-116.

[3]Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.

[4]Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, et al. Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Jan 11;390(2):118-131.

[5]Li W, Xiong A, Yang N, et al. Efficacy and Safety of Taletrectinib in Chinese Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase II TRUST-I Study. J Clin Oncol. 2024;42(22):2660-2670.

[6]Chen, H. et al.MA06.05 A Phase II Study of Lorlatinib in Advanced ROS1+ NSCLC Pre-Treated with Crizotinib and Platinum-Based Chemotherapy. Journal of Thoracic Oncology, Volume 19, Issue 10, S74.

[7]Zhou Q, Meng X, Sun L, et al. Efficacy and Safety of KRASG12C Inhibitor IBI351 Monotherapy in Patients With Advanced NSCLC: Results From a Phase 2 Pivotal Study. J Thorac Oncol. 2024 Dec;19(12):1630-1639.

[8]Saad, M.B. et al. OA13.05 I-SABR-SELECT: A Radiomics-Based Model for Personalized Immunotherapy for Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology, Volume 19, Issue 10, S40.

[9]Gregory J. Riely, et al. Updated efficacy and safety from the phase II PHAROS study of encorafenib plus binimetinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic NSCLC (mNSCLC). 2024 ESMO Abstract LBA56.

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