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免疫查验点阻断 (ICB) 疗法通过阻断扼制性信号来激活 T 细胞，从而激勉抗的免疫大意。关于三阴性乳腺癌 (TNBC)，抗 PD-1 抗体和化疗的合并疗法已于2019年得到FDA批准，用于养息高风险早期及晚期患者。接续标明，原发肿瘤对养息的启动响应可能引导免疫记念造成，为患者提供恒久保护。关联词，临床不雅察发现，即使在达到病理透彻缓解的患者中，仍有极度比例会出现原位或转念性复发，这突显了深远接续ICB聚拢疗法得到性耐药机制的进攻性。
2025年3月28日，好意思国贝勒医学院张翔莳植团队（第一作家为Liqun Yu）在Immunity上发表了文章
Tumor-derived arachidonic acid reprograms neutrophils to promote immune suppression and therapy resistance in triple-negative breast cancer本接续揭示了一种由癌细胞与中性粒细胞相互作用介导的新式耐药机制。
本接续发现经紫杉醇（PTX）聚拢抗-PD-1养息后复发的耐药肿瘤细胞会开释富含花生四烯酸（arachidonic acid,AA）的胞外小体，这些小体可引导肿瘤浸润中性粒细胞过抒发次序性细胞物化配体 1（PD-L1）和前哨腺素E2（PGE2），从而灵验扼制T细胞的抗肿瘤功能；扼制肿瘤细胞中AA脂类的合成和转念或者灵验逆转肿瘤耐药性，权贵增强聚拢养息的疗效。
接续者率先欺诈中性粒细胞富集的小鼠TNBC肿瘤模子【1】，系统评估了2208L, EMT6, PyMT-N以及4T1模子对聚拢疗法的响应。恶果显现，仅2208L模子杀青了肿瘤透彻撤废并配置了恒久免疫记念，大大批诊治小鼠或者违犯肿瘤复发和再挑战。关联词，少许数诊治小鼠出现了原位肿瘤复发，从平别离配置的耐药细胞株在体内露出出对ICB、化疗及聚拢养息的泛泛耐药性。流式细胞术和免疫组化分析显现，耐药肿瘤中CD8+T细胞浸润权贵减少。
为了阐发耐药机制，作家对亲代和耐药细胞株进行了RNA测序。恶果标明，耐药细胞株权贵上调了脂肪酸和脂类代谢相关通路。脂类组学分析进一步发现，耐药细胞株内甘油三酯含量显著加多。甘油三酯主要以脂滴表情存储在细胞内。电镜及染色分析证据，耐药细胞中的脂滴数目及尺寸均显著高于亲代2208L细胞，教导细胞内脂质积存可能与养息耐药相关。固然线粒体压力测试显现部分耐药株的有氧代谢增强，但敲低肉碱棕榈酰转念酶1A（CPT1A）缩小脂类有氧代谢后，并未影响耐药株的耐药性，标明脂质并非通过能量供应介导耐药。
进一步接续发现，通过敲低脂滴结构卵白Perilipins（PLINs）粗心脂滴剖析性，可权贵缩小耐药细胞株的脂质积存，使其复原对聚拢养息的明锐性，杀青2208L耐药肿瘤的再诊治。值得冷静的是，在固有耐药的EMT6和PyMT-N细胞株中敲低PLINs一样或者杀青肿瘤透彻撤废。此外，PLINs敲低聚拢养息可权贵加多T细胞肿瘤浸润。这些发现充分证据，肿瘤细胞的脂质积存在介导化疗免疫聚拢养息耐药中起着环节作用。
为接头耐药肿瘤细胞奈何重塑肿瘤微环境，作家弃取单细胞测序期间对肿瘤浸润的CD45阳性细胞进行了全面分析。接续发现，在耐药肿瘤微环境中存在一簇权贵扩增的中性粒细胞群体。这簇中性粒细胞不仅高抒发PD-L1基因，ag百家乐真的假的还特异上调了包括Plin2在内的多个脂代谢相关基因。生物功能分析显现，该细胞群体或者权贵扼制T细胞功能和细胞毒性，教导其可能参与肿瘤耐药性的造成，作家因此将其定名为耐药肿瘤相关中性粒细胞（resistant tumor associated neutrophils, RTANs）。通过免疫荧光染色分析，作家发现RTANs中脂滴含量权贵高于亲代肿瘤浸润中性粒细胞，也高于外周血及脾脏起原的中性粒细胞。值得冷静的是，粗心耐药肿瘤中的脂滴积存可逆转RTANs的脂滴加多表型，标明RTANs的脂质积存径直起原于肿瘤细胞。RTANs或者权贵扼制CD8+T细胞活性，并缩小IFNγ等效应细胞子的分泌。体内推行进一步标明，将RTANs过继转念近亲代肿瘤小鼠体内可权贵增强肿瘤的耐药性；反之，减少耐药肿瘤中的中性粒细胞浸润则可复原肿瘤对聚拢疗法的明锐性。这些发现充分证据RTANs在肿瘤耐药性造成经由中阐明环节作用。
为阐发耐药肿瘤细胞引导RTANs重编程的分子机制，作家弃取Ingenuity pathway analysis（IPA）对RTANs造成的上游调控因子进行了系统推断。分析恶果显现，Ω-6不填塞脂肪酸AA在这照旧由中阐明环节调控作用。机制接续标明，AA不仅或者引导中性粒细胞抒发RTANs相关基因，还不错促进脂滴积存。经AA引导的中性粒细胞可权贵促进CD8+T细胞耗竭。体内推行进一步证据，AA引导的中性粒细胞不错增强肿瘤的耐药性。通过阻断耐药肿瘤对Ω-6不填塞脂肪酸的领受或者扼制AA的生物合成，可权贵升迁耐药肿瘤对聚拢疗法的明锐性，从而杀青肿瘤的透彻撤废。除细胞间径直传递脂类物资这一门道外【2】，深远机制探索标明，耐药细胞株开释的胞外小体（EVs）中AA脂类含量权贵高于亲代细胞起原的EVs。在肿瘤微环境的各类细胞组分中，中性粒细胞对AA露出出最高的明锐性和高效的代谢欺诈才能。RTANs通过将AA调理为PGE2，进而作用于T细胞并引导其耗竭，最终为耐药肿瘤细胞在抗肿瘤免疫大意中提供了生活上风。
本接续临了对经受PTX和anti-PD-1聚拢养息的患者数据进行了深远分析，发现一个特定患者群体呈现出独到的肿瘤微环境特征：中性粒细胞权贵富集且T细胞抒发缩小。同期，该群体还露出出胞外小体合成和AA代谢的高度活跃景色。值得冷静的是，这一群体的病理透彻缓解率（pCR%）权贵偏低。接续恶果标明，中性粒细胞在EV和AA合成活性增强的肿瘤环境中，动作主要的免疫扼制细胞类型，导致肿瘤对化疗和免疫聚拢养息产生耐药性。
本接续窜改性地揭示了一种由肿瘤细胞驱动的耐药机制：耐药细胞通过增强AA的生物合成，促进肿瘤浸润中性粒细胞对AA的代谢重编程，进而构建了一个以RTANs为中枢的免疫扼制微环境。这一独到的免疫潜逃机制为肿瘤细胞在抗肿瘤免疫压力下的存活提供了环节解救，也为克服肿瘤免疫养息耐药性提供了新的表面依据和养息靶点。
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.03.002
制版东说念主： 十一
参考文件
1. Kim, I. S., Gao, Y., Welte, T., Wang, H., Liu, J., Janghorban, M., Sheng, K., Niu, Y., Goldstein, A., and Zhao, N. (2019). Immuno-subtyping of breast cancer reveals distinct myeloid cell profiles and immunotherapy resistance mechanisms.Nat Cell Biol21, 1113-1126.
2. Xu, Z., Liu, F., Ding, Y., Pan, T., Wu, Y.-H., Liu, J., Bado, I. L., Zhang, W., Wu, L., and Gao, Y. (2024). Unbiased metastatic niche-labeling identifies estrogen receptor-positive macrophages as a barrier of T cell infiltration during bone colonization.bioRxiv, 2024.2005. 2007.593016.
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