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2025年1月31日，《Science》期刊在线发表了题为《Casz1isrequiredforbothinnerhaircellfatestabilizationandouterhaircellsurvival》的究诘论文，该究诘由中国科学院脑科学与智能时代超卓立异中心（神经科学究诘所）刘志勇究诘组完成。该项究诘报谈了锌指转录因子Casz1在听觉毛细胞（haircell,HC）运旨趣解与生涯督察中的双重作用，并理解了Casz1阐明功能的分子机制，为探索基因左右竖立听觉毁伤提供了新的念念路和靶点。
哺乳动物的声息感知依赖于耳蜗中的两类HC：内毛细胞（innerhaircell,IHC）和外毛细胞（outerhaircell,OHC）。它们顶部王人具有纤毛结构，声息振动使纤毛发生偏转并激活OHC和IHC（图1）。其中OHC通过改变其细胞长度以阐明声息放大器的作用，IHC则是主要的声息感受细胞，与螺旋神经节变成突触连络。世界约有1/5东谈主群受到不同进度听力毁伤，由遗传突变、杂音及耳毒性药物等导致的HC弃世是感音性耳聋的攻击身分之一。关系词，哺乳类动物包括东谈主类不具备再生竖立HC的才智。因此，深切究诘OHC和IHC运道决定和督察存活的分子机制，对匡助耳聋患者复原听觉功能具有攻击的临床趣味趣味。
图1耳蜗听觉上皮柯蒂式器（Organ of Corti）及纤毛结构
（A）耳蜗柯蒂式器包含一瞥IHC和三排OHC及多种类型的赈济细胞。（B）小鼠耳蜗HC扫描电子显微镜纤毛结构，OHC的纤毛（紫色）呈现V或W型，IHC的纤毛（蓝色）呈现“一”字形。
比年来的究诘发现，Tbx2是IHC运道决定、分化和运道督察的要道转录因子，而Insm1和Ikzf2关于OHC的运道督察、存活和功能至关攻击。关系词，耳蜗前体细胞最终何如发育为OHC和IHC的精准基因调控会聚还知之甚少。举例，是否存在一类基因或者同期调控IHC和OHC的运旨趣解和存活尚不泄漏。刘志勇究诘团队通过分析OHC和IHC的显贵各别抒发基因，发现了一个物种间保守的锌指转录因子Casz1。其在胚胎晚期直至成年IHC中一直高抒发，但只在胚胎晚期和年少期OHC中瞬时抒发（图2左）。
究诘团队通过系统性分析条目性Casz1敲除小鼠，发现时胚胎期缺失Casz1后，IHC不错平方产生，但其细胞运道景色变的不理解，运转抒发OHC基因(举例Prestin)并冉冉下调IHC基因(举例vGlut3)，最终完成IHC向OHC的运道改动，产生一类外毛细胞样细胞（inducedOHClikecells，iOHCs）。另外究诘东谈主员发现，出死后条目性敲除Casz1，IHC的发育不受影响或者影响甚微，这标明Casz1的中枢作用在于胚胎阶段，它如同“守护者”一般，确保IHC的运道不偏离轨谈，百家乐ag贯注其改动为OHC（图2右）。关系词，在OHC中，Casz1饰演的扮装判然不同，其主要任务是督察OHC存活。尽管失去Casz1的OHC仍是或者完成早期发育，但跟着小鼠成长至成年，这些细胞会不行幸免地运转弃世。由于OHC和IHC的绝顶，条目性Casz1敲除小鼠最终发达出严重的听力结巴。
图2 Casz1在耳蜗HC发育中的抒发特征偏激功能
（左）Casz1在耳蜗HC中的抒发款式。（右）Casz1早期条目性敲除导致IHC冉冉泛动为iOHCs，以耳蜗顶部为例，有67.3%的IHC发生改动。iOHC抒发OHC分子象征物Prestin，而下调IHC分子象征物vGlut3。
为了深切磋议Casz1调控HC发育的分子机制，究诘团队借助全长单细胞转录组分析时代，对缺失Casz1后OHC和IHC的基因抒发变化进行了全面理解。进一步通过遗传学回补现实阐明了转录因子Gata3是Casz1的攻击下贱效应分子。Gata3在Casz1-/-IHC中显贵下落，在Casz1-/-小鼠中回补Gata3,不错有用遏制Casz1-/-IHC的绝顶和蔼解OHC的弃世表型，最终完毕Casz1-/-小鼠听觉功能的部分复原（图3）。
由于Tbx2被报谈在IHC分化中阐明攻击作用，而Insm1被报谈在OHC分化早期阐明作用，究诘团队进一步通过小鼠体内遗传学实考证明了Tbx2对Casz1阐明上位（epistatic）调控作用，过抒发Tbx2能透澈控制Casz1-/-IHC向OHC转分化。另外，作家也证明了Casz1-/-IHC向OHC改动的历程并不依赖于Insm1，请示Casz1敲除介导的IHC向OHC的转分化历程并不一定要总计重叠OHC平方的发育轨迹。
综上，刘志勇究诘团队通过单细胞转录组、电生理纪录、电镜、细胞功能分析和小鼠遗传学模子等时代初次理解了Casz1在听觉HC中的双重作用，揭示了Tbx2-Casz1-Gata3转录调控通路参与早期IHC的运旨趣解，也发现了Casz1在纤毛发育和OHC存活中不行或缺的作用（图3）。该究诘效果不仅为基础听觉科学究诘范畴增添了攻击一环，也为将来促进HC再生及纤毛功能复原提供了潜在基因靶点，将有望推入耳觉毛细胞毁伤基因调养范畴的发展，为听力结巴患者带来福音。
图3耳蜗HC发育的基因调控机制暗示图
缺失Casz1导致IHC转分化为iOHC并奉陪OHC弃世。Gata3手脚Casz1的下贱效应分子，其过抒发可缓解Casz1缺失引起的HC绝顶，并部分复原小鼠听力。Tbx2通过上位挪动Casz1促进IHC基因抒发并遏制OHC基因抒发，同期Casz1也可能波折调控Tbx2抒发。
中科院脑智超卓中心刘志勇究诘员为该究诘的通信作家，脑智超卓中心博士后孙雨薇为该论文的第一作家，博士生任旻蕙对转录组分析作念出了攻击孝顺ag百家乐苹果app，博士生罗正南、孙素红、王广琴和副高等现实师贺顺姬对小鼠构建作念出了攻击孝顺。博士生李书亭、张迪协助单细胞转录组的湿现实和分析。上海交通大学第九东谈主民病院宋雷究诘员及博士生张宇参与了OHC非线性膜电容分析，好意思国UniversityofUtah(犹他大学)东谈主类遗传学系的SuzanneLMansour讲授提供了攻击的转基因动物并协助论文撰写和修改。该究诘获取了中科院脑智超卓中心分子细胞时代平台、光学成像平台、电镜平台以及现实动物平台（现实鼠房）的狂放赈济。该究诘获取上海市科委的市级要紧技俩赈济。