发布日期：2024-12-26 12:51 点击次数：161
▎药明康德本色团队裁剪
维基·W·琼斯（Vicki W. Jones）是又名多发性骨髓瘤（MM）患者，通过握续不停地继承各式养息，她已经带癌生活了突出20年。自最近一次复发以来，琼斯一直在使用一种名为talquetamab的双特异性抗体疗法，这款疗法现时在她身上后果细密，况且她还很红运地莫得出现任何严重反作用。
早在2019年时，琼斯就心扉到了这款尚处于早期开导阶段的新式免疫疗法。在2023年8月好意思国FDA 了该疗法后，琼斯真的是最早从这款疗法中获益的一批患者之一。那么，talquetamab到底有何特有之处呢？在今天的著作中，咱们将通过琼斯的故事为全球先容这款罕见针对复发/难治性MM（RRMM）的改进疗法——talquetamab。
一种无法调停的血液
2004年，51岁的琼斯在如期体检中被查出血液方针有格外。在血液科进行屡次复查后，医师确诊琼斯患上了一种名为多发性骨髓瘤的血液癌症。尽管医师告诉琼斯，数据显现，约莫有51%的患者巧合活过5年，但“癌症”这个字眼依旧令琼斯错愕不已。在她的念念象中，得了这样严重的病，即使幸运活过了5年，她的生活详情也会变得毫无质料可言。
尽管心绪衰颓到了极点，琼斯如故继承了养息，先是化疗，接着是干细胞移植。化疗的反作用令琼斯苦弗成言，好在几个月后，病情的缓解加上家东谈主强项的辅助令琼斯重新燃起了求生的斗志，她念念要直面这个巨大的“敌手”。从那时起，琼斯运行负责了解和学习对于多发性骨髓瘤的各式贵府，向医师接头每一个能念念到的问题，并积极参加各式线上和线下的接头会。对这种疾病的了解每多一分，琼斯心里的战抖就会减少一分。
贵府显现，多发性骨髓瘤是一种发祥于骨髓的血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓内的浆细胞发生癌变后速即扩散，并以癌细胞取代骨髓中的正常细胞。这种疾病可能会影响患者的多个器官或系统，导致患者出现倦怠、痛苦、呼吸贫窭、行径未便、肾功能毁伤、骨病、血液疾病和平时的感染。这不仅影响了患者的生理健康，还将极地面更正他们的精神健康和社会生活景象。在多发性骨髓瘤的养息历程中，其临床病程有一个脾气即是它会跟着时期的推移而复发，患者保握无阐明的时期周期也会跟着每次复发而镌汰。
图片开端：123RF
琼斯的病程亦然如斯，在首次养息赢得了部分缓解后，她的癌症毫无悬念地复发了。但红运的是，琼斯确诊时已处于一个癌症磋议阐明日月牙异的期间，针对RRMM的养息也赢得了许多打破，包括1990年代出现的免疫革新剂（IMiD）、2000年代出现的卵白酶体遏制剂以及2010年代出现的单克隆抗体疗法。琼斯每一次复发时，正好皆有新的MM疗法获批上市，而她每次皆能尽头红运地从这些新药中获益，握续缓解的时期长达1-4年不等。
对于我方能如斯永恒地带癌生活，琼斯暗示：“我很红运，癌症磋议的阐明老是比我的疾病发展得更快。对此，我尽头感恩。”
像琼斯一样从这些新疗法中获益的患者还有好多。把柄好意思国国度癌症磋议所的数据，自1992年起，三十多年来骨髓瘤患者的示寂率呈逐年稳步下落的趋势，该病患者最新的5年生活率已提升至61.1%。
▲1992年至2022年好意思国骨髓瘤的新增病例率和示寂率（图片开端：参考贵府[7]）
不外，阻挡现时，仍然莫得一种疗法巧合透彻调停MM。是以一直以来，琼斯皆把其养息标的放在尽可能与癌症更好地共存上，她技巧心扉着MM养息范畴的新动向，以便为我方下一次复发时的用药遴荐早作念蓄意。2019年，在一次科学会议上，一款名为talquetamab的双特异性抗体引起了琼斯的正式。
一款靶向改进多发性骨髓瘤靶点的双特异性抗体
Talquetamab是一款靶向T细胞名义抒发的CD3受体和G卵白偶联受体家眷C组5成员D（GPRC5D）的双特异性抗体， 由强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（现名为强生改进制药）公司开导，用于 养息MM。该抗体 靶向的GPRC5D是一种在MM细胞名义精深存在，但在其它免疫细胞（如正常B细胞、T细胞、当然杀伤细胞等）和外周血中其他类型的细胞上真的不出现的受体，这使得GPRC5D具有成为MM养息靶点的后劲。
从机制上来说，比较于单特异性抗体，talquetamab巧合把MM细胞和免疫系统中的T细胞拉到一齐，匡助T细胞更容易找到并毁坏癌细胞。在临床前履行中，talquetamab实在只针对抒发GPRC5D的MM细胞进行挫折。而在移植了东谈主类MM细胞的小鼠体内，talquetamab也显现出巨大的抗肿瘤活性。它不错箝制肿瘤滋长，甚而使已经造成的肿瘤安详或隐匿。基于这些积极收尾，杨森公司于2018年将talquetamab推入了临床查验阶段，ag百家乐假不假启动了首个1/2期临床查验，针对RRMM。
▲Talquetamab的作用机制（图片开端：参考贵府[4]）
2020年12月，杨森公司首次公布了talquetamab的临床查验收尾，该疗法显现出了可喜的临床活性。在继承2期临床查验推选剂量talquetamab皮下打针养息的MM患者中，有69%赢得了缓解，其中包括39%赢得了尽头好的部分缓解的患者。在9名对3种不同前期疗法产生耐药的患者中，6名患者赢得了缓解，还有2名对5种不同前期疗法产生耐药的患者也全部赢得了缓解。
在首次公布临床查验收尾后，杨森公司每半年便会公布一次更新的随访收尾，收尾永恒保握积极。而在2022年年底的好意思国血液学会（ASH）年会上，talquetamab的新数据更是令一众与会者咋舌不已。
展现更多养息后劲
在这项磋议中，磋议东谈主员招募了288名此前已经继承过至少4线养息的RRMM患者，其中有突出70%的患者在继承talquetamab的养息后赢得了缓解，近40%的患者甚而杀青了十足缓解。这个数字与那时其它已获批的用于养息RRMM的双特异性抗体疗法不相障碍，如实给好多与会者留住了较为深远的印象。但是，令talquetamab在繁密疗法中脱颖而出的原因并不仅限于此。
▲继承每周一次0.4 mg/kg talquetamab赢得缓解的RRMM患者保握握久缓解，且随时期的推移而加深（图片开端：参考贵府[9]）
自2020年以来，靶向B细胞老练抗原（BCMA）的抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在RRMM养息范畴取得了快速阐明，多款疗法赢得了好意思国FDA的批准，并成为了此类患者的要紧后线养息遴荐。可惜的是，它们仍未巧合杀青MM的十足调停。对于RRMM患者而言，依旧焦躁需要具有不同作用机制的新疗法，以再次拓宽自后线养息遴荐。
基础磋议标明，尽管GPRC5D和BCMA在MM细胞上的抒发情况相似，但GPRC5D的抒发并不依赖于BCMA。令东谈主感到风景的是，磋议东谈主员发现时经过BCMA靶向养息后复发的患者（其肿瘤细胞上的BCMA可能已丢失，从而导致患者对BCMA靶向疗法耐药）中，GPRC5D在浆细胞上的抒发仍然保握安详。也即是说，对那些已对BCMA靶向养息不再有轻率的患者来说，GPRC5D靶向疗法很可能成为一种新的、有用的养息遴荐。这亦然琼斯从talquetamab刚投入临床查验就运行握续心扉这款疗法的原因。
在这项临床查验中，一部分受试者是对BCMA靶向养息（CAR-T疗法和/或双特异性抗体养息）莫得轻率或继承养息后复发的MM患者，talquetamab在这类患者中的总缓解率相通很高，达到了64.7%，有35.3%的患者杀青了十足缓解。这令好多临床医师容许不已，如若talquetamab上市，将有契机为好多处于终末一线养息的患者加多再次赢得缓解的可能性。
基于这项磋议的积极收尾，杨森公司于2022年12月向好意思国FDA递交了talquetamab用于养息RRMM的生物成品许可请求（BLA）。在此之前，talquetamab已赢得了多家监管机构的经验认定，包括欧洲药品贬责局（EMA）授予的PRIME经验，以及好意思国FDA授予的孤儿药经验和打破性疗法认定（BTD）。2023年8月，talquetamab先后在好意思国和欧盟赢得了 和有要求上市许可，用于养息RRMM成东谈主患者。在中国，talquetamab也被中国国度药监局药品审评中心（CDE）纳入了打破性养息品种，并赢得了 。
最终梦念念——达到“调停”的此岸
琼斯不错说是在talquetamab上市后最早从这种疗法中获益的患者之一了。在对一款BCMA靶向ADC养息耐药复发后，她再一次红运地比及了talquetamab的上市。因其多年以来对这款疗法的握续心扉，talquetamab依然批准，她就第一时期向我方的肿瘤医师推选了这款新疗法，医师也尽头辅助她的遴荐。
2023年10月，琼斯顺利运行了新的养息旅程。由于GPRC5D也存在于皮肤和指甲等角化组织上，talquetamab有可能会导致免疫系统挫折这些部位，进而激勉指甲和皮肤格外的反作用。因此，医师要求她在病院继承为期10天的密切监测。红运的是，琼斯在通盘这个词历程中莫得出现任何严重的反作用。
如今，琼斯已经71岁了，每次照镜子时，她皆会咋舌于我方果然已经与这种无法调停的癌症共存了突出20年。为了将我方多年的养息训诲和但愿传递给更多的MM患者，琼斯现时还在一家非渔利性的血液癌症基金会担任骨髓瘤健康交流师。
看成多发性骨髓瘤养息范畴发展的见证者和亲历者，琼斯深深感恩通盘投身于该范畴的责任者们，恰是他们的不懈力争，才让她和其他患者看到了更多的但愿。当被问及还有什么愿望时，琼斯强项地暗示：“我但愿有一天这种顽疾巧合被透彻调停。”跟着医学的不停高出，咱们多情理敬佩，这一天一定会到来。
参考贵府（可障碍滑动检察）
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[9] Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D x CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Phase 1/2 Results from MonumenTAL-1. Retrieved December 19, 2024, from https://ashpublications.org/blood/article/140/Supplement 1/384/491033/Talquetamab-a-G-Protein-Coupled-Receptor-Family-C
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