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撰文 | 阿童木
阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）的临床前期（preclinical phase）是指患者在出现显着的领路或驰念纵情当年的阶段。尽管此时还莫得权臣的临床阐扬，但大脑中也曾出现了与AD关联的病理变化，如β-淀粉样卵白（amyloid-beta,Aβ）斑块的积聚和Tau卵白缠结的造成。临床前期AD不错握续多年致使数十年，最终激励一系列复杂的病理反馈，导致神经退行性病变，并逐步损害驰念和领路功能【1】。
在AD进展历程中，Aβ和Tau卵白是两种关节的格外折叠卵白。这些卵白在通常情况下具有特定的三维结构，但在AD进展历程中会发生失误折叠，造成病感性鸠合体。这些鸠合体像“种子”一样，大约指点周围通常卵白质发生相似的失误折叠，造成更多的鸠合体，进一步加重病理历程【2】。
然而，是什么启动了这一病理级联反馈呢？基因分析标明，懒散性AD的风险与主要在小胶质细胞和星形胶质细胞中抒发的基因密切关联，这些细胞对Aβ的千里积有反馈【3】。已细主意高危基因大多与免疫、脂质代谢和内吞道路预计，其中载脂卵白E（APOE）过火等位基因APOE4被合计是最具风险的【4】。在健康的核心神经系统中，APOE主要由星形胶质细胞合成，通过在脂卵白颗粒中熔解脂质来阐扬作用，并通过受体介导的内吞作用搭救细胞存活、突触造成和膜延迟等历程。
除了在脂质稳态中的作用外，APOE在神经系统疾病中也起着关节作用。实在整个包括AD在内的核心神经系统毁伤，齐陪同小胶质细胞和星形胶质细胞的反馈，并诱发脂质代谢道路，尤其是APOE的上调。诓骗小鼠模子的酌量标明，APOE缺失会减少Aβ纤维状斑块的千里积，指示APOE可能参与了Aβ纤维化、踏实化或压实历程【4】。
2024年10月16日，慕尼黑工业大学Mikael Simons施行室领衔在Immunity杂志发表了题为Apolipoprotein E aggregation in microglia initiates Alzheimer’s disease pathology by seeding β-amyloidosis的酌量文章。作家开采了抒发HaloTag记号APOE的转基因小鼠（ApoE-Halo），并优化了APOE的纯化和检测智商，从而大约更精准地分析Aβ病变中的APOE作用。诓骗这一模子，作家发现APOE的纤维状鸠合体在小胶质细胞的内吞-溶酶体系统中指点了Aβ淀粉样变性，该历程受小胶质细胞脂质代谢和JAK/STAT信号通路的调控。本酌量揭示了小胶质细胞内APOE的鸠合可能是Aβ斑块造成和AD病理反馈的起初驱动成分。
为改善APOE的可视化和纯化，作家构建了抒发HaloTag记号的APOE转基因小鼠模子（ApoE-Halo），并阐明了HaloTag对Aβ代谢和脂质代谢莫得权臣影响。将ApoE-Halo小鼠与阿尔茨海默症模子小鼠（5xFAD）交配后，作家发现APOE在Aβ纤维千里积中有权臣定位，尤其在小胶质细胞中更为显着。
通过HaloTag自记号时刻，酌量进一步明确了APOE在Aβ斑块中的高特异性定位。跟着AD的进展，Aβ斑块的纤维化加重，APOE鸠合也相应加多。Sarkosyl索乞降免疫纯化分析泄漏，百家乐AG点杀APOE鸠合体呈现多聚体和纤维状现象，且部分鸠合体实在孤立于Aβ存在。这一发现不仅在小鼠模子中建立，也在AD患者的脑组织中获取了考据。
为了考据APOE鸠合体在Aβ斑块造成中的作用，酌量东谈主员通过将APOE鸠合体打针到AD小鼠的大脑中，发现斑块生成权臣加多，而去除APOE鸠合体后，这一效应显着裁汰。这一成果进一步证实了APOE鸠合体算作Aβ斑块造成的关节扶直因子阐扬了瑕疵作用。此外，通过将APOE3和APOE4敲入小鼠与5xFAD小鼠杂交，作家发现不管是APOE3如故APOE4，齐能算作Aβ斑块造成的扶直因子，但APOE4较APOE3在促进Aβ鸠合和斑块生成上阐扬出更强的遵守，标明APOE4在AD发病中的关节作用。
接下来，通过高分离率成像和3D渲染时刻发现，APOE-Halo鸠合体主要位于活化的小胶质细胞内，在不同AD小鼠模子和东谈主类AD样本中均可检测到，且小胶质细胞内存在纤维状鸠合体，尤其在斑块周围。因此，APOE与小胶质细胞协同作用，共同促进了Aβ鸠合体和淀粉样斑块的造成。
药物施行进一步标明，小胶质细胞的功能关于这些鸠合体的造成至关瑕疵，而溶酶体功能纵情和插手素信号的激活则会加重APOE鸠合体的造成。不仅如斯，使用JAK/STAT扼制剂进行颐养大约减少APOE依赖性鸠合体和Aβ斑块的造成。因此，插手素和免疫信号与溶酶体功能一起在APOE介导的鸠合体造成中阐扬了瑕疵作用。
作家终末检测了APOE与脂质辘集在小胶质细胞内鸠合体造成中的作用，发现脂质化的APOE比无脂质的APOE更易被细胞经受，并增强了鸠合体的造成。此外，胆固醇合成的减少会加快APOE鸠合体的造成，并促进Aβ斑块的蕴蓄。阻断小胶质细胞中的胆固醇合成也会上调APOE受体的抒发，进一步加快APOE鸠合体的造成。
说七说八，本酌量揭示了阿尔茨海默症发展历程中淀粉样变性过火早期病理机制，格外是载脂卵白E（APOE）在这一历程中上演的关节脚色。通过开采APOE-Halo小鼠模子，作家揭示了APOE鸠合体在小胶质细胞的内吞-溶酶体系统中指点了Aβ淀粉样变性，并探明了脂质代谢和免疫信号对这一历程的调控作用。本酌量阐释了小胶质细胞对APOE的内吞和鸠合可能是Aβ斑块造成的起初驱动成分，为贯通阿尔茨海默症的病理机制提供了新的视角。
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.09.014
制版东谈主：十一
参考文件
1. Scheltens, P., et al. (2021). Alzheimer’s disease.Lancet397, 1577–1590.
2. Jucker, M., and Walker, L.C. (2013). Self-propagation of pathogenic protein aggregates in neurodegenerative diseases.Nature501, 45–51.
3. Sadick, J.S., et al. (2022). Astrocytes and oligodendrocytes undergo sub-type-specific transcriptional changes in Alzheimer’s disease.Neuron110, 1788–1805.e10.
4. Chen, Y., et al. (2021). Apolipoprotein E: structural insights and links to Alzheimer disease pathogenesis.Neuron109, 205–221.
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