 撰文丨王聪 裁剪丨王多鱼 排版丨水成文 连年来，以 PD-1/PD-L1 扼制剂为代表的免疫搜检点疗法透澈改变了调节阵势，关联词，相称一部分癌症患者对这些癌症免疫调节“不以为意”，癌细胞究竟用了什么“隐身术”来藏匿免疫系统的追杀？ 近日，外洋顶级学术期刊Nature发表的一项新计议给出了一个谜底：一种名为VDAC2的线粒体“守门员”竟是免疫逃遁的“帮凶”，它既能属目癌细胞凋一火，又能扼制免疫卤莽。而关掉它，癌细胞不仅会自毁，还会主动显现位置，让免疫系统“精确爆破”！ 该论文来自圣裘德儿童计议病院迟洪波指示团队（袁素静博士、孙仁强博士为共同第一作家），论文题为：VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy，该论文于 2025 年 3 月 19 日发表在了Nature期刊。 肿瘤的“隐身术”与科学家的“洞如观火” 靠近免疫系统的追杀，癌细胞练成了多种“隐身术”：有的扼制 T 细胞活性，有的伪装成泛泛细胞，导致免疫调节对部分患者失效。为了破解这一珍藏，计议团队愚弄 CRISPR 筛选时间，对 3000 多个代谢相关基因进行大限制“地毯式搜索”，最终锁定了一个重要靶点——VDAC2。  VDAC2是什么？它像线粒体的“守门员”，限度着线粒体表里物资交换。往时计议合计，VDAC 家眷（举例VDAC1）主要与细胞能量代谢相关，但这项计议发现，VDAC2 竟是肿瘤免疫逃遁的“幕后黑手”！ 关掉VDAC2，癌细胞“自爆”并“拉响警报” 当计议团队使用 CRISPR 基因裁剪时间敲除VDAC2后，肿瘤细胞发生了两件大事： 1、线粒体“崩坏”——入手自毁法子 VDAC2缺失后，线粒体膜上的“物化开关”BAK卵白被激活，导致线粒体冲破，开释细胞色素 c，触发“凋一火法子”。此时，免疫细胞分泌的干扰素-γ（IFNγ）成了“催化剂”，让肿瘤细胞死得更快！ 2、线粒体DNA走漏——触发全身“警报系统” 线粒体冲破后，其里面的 DNA（mtDNA）走漏到细胞质中，激活自然免疫的 cGAS-STING 通路。这条通路相称于细胞的“警报器”，会开释干扰素-β（IFNβ）和趋化因子 CCL5，诱惑多数 CD8+ T 细胞“增援”，AG百家乐为什么总是输造成“免疫雄师”围攻肿瘤。  因此，VDAC2 的缺失，让癌细胞在“自爆”的同期“拉响警报”，免疫系统听到警报后火速纠合，把残余癌细胞三军覆灭！ 双重暴击：让“冷肿瘤”变“热”，破解耐药珍藏 VDAC2 的缺失不仅径直杀伤肿瘤，还会重塑肿瘤微环境： 盟军增多：杀伤性 T 细胞浸润加多，扼制性的 Treg 细胞减少； 缅思强化：调节后的小鼠体内造成始终免疫缅思，属目肿瘤复发； 逆转耐药：对 PD-1 扼制剂无效的肿瘤，在 VDAC2 缺失后会再行反应 PD-1 扼制剂的调节。 计议团队进一步揭示了临床字据：在玄色素瘤患者中，VDAC2 高抒发的患者的肿瘤内 T 细胞浸润少、预后差；反之则糊口期延迟。在 CAR-T 细胞调节中，VDAC2 残障的结肠癌细胞对 CAR-T 杀伤更敏锐。 为什么说这是一项“里程碑式”发现？ 1、全新机制：初次揭示 VDAC2 通过“凋一火+免疫警报”的双通路协同杀伤癌细胞，暴戾“炎症性凋一火”的新看法。 2、全新靶点：VDAC2 算作一种免疫信号依赖性搜检点，是一个全新的免疫调节靶标，尤其对 PD-1/PD-L1 耐药患者真理真理紧要。 3、高度安全：VDAC2 的缺失对泛泛细胞影响小，BAK 仅在肿瘤中反应 IFNγ 激活，从而幸免“误伤”健康组织。  论文共同第一作家袁素静博士示意，咱们讲授了线粒体在抗肿瘤免疫中的作用比之前合计的伏击得多，这为计议东说念主员开采了新阶梯——通过改变肿瘤中的线粒体功能，使其更容易受到免疫疗法和其他调节的影响。 论文共同第一作家孙仁强博士示意，频繁情况下，IFN-I是算作早期先天免疫系统的一部分产生的，何况在适合性免疫细胞（举例 T 细胞）到达之前发挥作用。咱们感到兴隆和骇怪的是，这已经过不错反向进行，即 T 细胞通过 IFN-γ，导致癌细胞中同样先天免疫的激活加多，进而产生更强的抗癌末端。这些不雅察末端可能有助于咱们找到更变免疫疗法的新要领。 论文通信作家迟洪波指示示意，咱们在肿瘤潜在药物靶点方面发现了一个新主题——靶向 VDAC2 这么以多种花式保护肿瘤细胞的信号分子，是探索调节羁系的一个令东说念主兴隆的标的，通过这种花式能让肿瘤对 T 细胞更敏锐，并擢升免疫疗法的末端。 总的来说，计议团队从“代谢暗河”中挖出的VDAC2，是一个双重作用靶点，粗略克服肿瘤免疫逃遁，并建树了协同破碎和引发肿瘤炎症关于完了存效癌症免疫调节的伏击性。这一发现为免疫调节掀开了一扇全新的大门。 论文无间： https://www.nature.com/articles/s41586-025-08732-6  |
